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2025

Chimie

Le Tamoxifène dans le traitement du cancer du sein
Le Tamoxifène est un médicament efficace dans le traitement des cancers 
féminins, en particulier le cancer du sein
car il inhibe la prolifération des cellules cancéreuses en se liant 
sélectivement aux récepteurs à oestrogène [1]. Ce sujet
traite de divers aspects de la chimie du Tamoxifène. Il comporte quatre parties 
indépendantes.
A. Synthèse du Tamoxifène
B. Formulation et amélioration de l'efficacité du principe actif
C. Étude cinétique de l'action inhibitrice du Tamoxifène
D. Étude d'autres principes actifs
Les données nécessaires sont réunies en fin de sujet.

Partie A ­ Synthèse du Tamoxifène
Les modulateurs sélectifs des récepteurs à oestrogène (SERM) sont des principes 
actifs décrits comme efficaces dans la
prévention et le traitement des cancers du sein. Tous dérivent du Tamoxifène 
(figure 1) dont la synthèse a été décrite
dans de nombreux articles scientifiques. Une des difficultés rapportées est 
l'obtention quantitative du stéréoisomère de
configuration souhaité, auquel est reliée l'action biologique du médicament.

NMe2

NMe2

O

O

O

O

HO

Tamoxifène

N

NMe2

Cl

Droloxifène

I

Torémifène

Idoxifène

Figure 1 ­ Structure de quelques SERM à usage thérapeutique.
Q1. Prévoir le nombre de stéréoisomères de configuration possibles pour le 
Tamoxifène. Établir le descripteur
stéréochimique du centre stéréogène du Tamoxifène.

1 / 18

I ­ Synthèse totale du Tamoxifène
Shiina et al. ont proposé une voie de synthèse du Tamoxifène [2], dont les 
premières étapes sont décrites sur la figure 2.
O

O

OH

?

LiBH4

THF
- 78°C, 1h

THF
- 78°C, 30 min

3a + 3b

1

2

Figure 2 ­ Schéma réactionnel des deux premières étapes de synthèse du 
Tamoxifène. THF = tétrahydrofurane.
Dans une première étape, la 2-phénylacétophénone 1 est convertie en 
3-hydroxy-1,2-diphénylbutan-1-one 2.
Q2. Nommer des réactifs envisageables pour réaliser la transformation de la 
2-phénylacétophénone 1 en 3-hydroxy1,2-diphénylbutan-1-one 2.
Q3. Proposer un mécanisme réactionnel modélisant cette transformation à 
l'échelle submicroscopique.
Le protocole expérimental suivant a été mis en oeuvre en vue d'obtenir 
l'intermédiaire 3 à partir de la 3-hydroxy-1,2diphénylbutan-1-one 2 : « To a 
solution of 2 (2.00 g, 8.32 mmol) in THF (33 mL) at -78  C was added a solution
of lithium borohydride in THF (2.0 mol · L-1 , 4.37 mL, 8.74 mmol). The 
reaction mixture was stirred 1 for 30 min
at -78  C and then saturated aqueous ammonium chloride was added. The mixture 
was extracted with diethyl
ether, and the organic layer was washed with brine 2, 3 , dried 4 over sodium 
sulfate. After filtration of the mixture and
evaporation of the solvent, the crude product was purified by column 
chromatography to afford the titled compound
3a (1.32 g, M = 242 g · mol-1 ) and 3b (451 mg, M = 242 g · mol-1 ). » [2]
Q4. Proposer la représentation topologique du composé 3 sans tenir compte de la 
stéréochimie. Nommer le type de
transformation mise en jeu.
La stéréochimie relative des composés 3a et 3b peut être déterminée par 
spectroscopie RMN 1 H à effet Overhauser
nucléaire (NOE). Cette méthode repose sur l'étude des interactions entre deux 
spins à travers l'espace et non pas à
travers les liaisons chimiques, sur une portée d'environ 5 × 10-10 à 6 × 10-10 
m. Les composés 3a et 3b sont convertis
respectivement en intermédiaires cycliques 4a et 4b dont les structures ont été 
déterminées en RMN NOE (figure 3).
Ph
Ph

Ph
O

H

O
Me

O

H

=

H
Me

Ph

Me
Me

4a

Me
Me

4b

O

Me

Me
Ph
Ph
H
Me

Ph
O

O
Me

O
H
H

=

Ph
O

Me

Me

Figure 3 ­ Représentation en perspective et en convention de Cram des composés 
4a et 4b obtenus après analyse
en RMN NOE [2]. En pointillés figurent les interactions spatiales spin-spin.
On note : Me-- = CH3 -- et Ph-- = C6 H5 --
Q5. Proposer des conditions opératoires pour l'obtention de 4a et 4b à partir 
de 3a et 3b respectivement.
Q6. Déduire de cette étude les représentations de Cram de 3a et 3b.
Q7. Expliquer l'intérêt de l'étape soulignée dans le protocole expérimental 
d'obtention de l'intermédiaire 3. La
chromatographie sur colonne répondant aux mêmes principes que la 
chromatographie sur couche mince, justifier
pourquoi il a été possible de séparer 3a et 3b par chromatographie sur colonne.
1. To stir : agiter.
2. Organic layer : phase organique.
3. Brine : eau salée.
4. To dry : sécher.

2 / 18

Q8. Déterminer une valeur des rendements de formation des espèces chimiques 3a 
et 3b à partir de 2.
La synthèse se poursuit à partir de 3a et 3b selon la séquence réactionnelle 
décrite à la figure 4. Le carbone marqué
par un astérisque indique que le composé 6 est présent sous la forme de deux 
diastéréoisomères dans des proportions
non précisées.
OCH3
O

O
3,3 éq

O

5

3a / 3b

anisole
Cl2Si(OTf)2

OAc

rt, 4h

*

DMAP, pyridine
rt, 1h

6

OCH3

OCH3

6

NaOH
MeOH
50°C, 5h

7

MsCl
Et3N
CH2Cl2
rt, 1h

NaOH
8

+

MeOH
75°C, 4h
9a

structure de l'anisole :

OCH3

+ 9c

9b

structure de la DMAP : N

N

Figure 4 ­ Suite de la synthèse du Tamoxifène.
On note : Ac-- = CH3 C(O)-- et Ms-- = CH3 (SO2 )--
Q9. Représenter le composé 5 sans tenir compte de la stéréochimie.
La DMAP utilisée dans la transformation 3  5 permet une activation électrophile 
de l'anhydride éthanoïque par
addition nucléophile suivie d'une élimination.
Q10. Identifier, en justifiant, le site nucléophile de la DMAP mis en jeu lors 
de cette activation.
Q11. Représenter le composé 7 et proposer un mécanisme réactionnel pour 
modéliser sa formation à partir de 6.
Q12. Représenter une structure pour le composé 8. Indiquer l'intérêt de l'étape 
7  8. Préciser le rôle de la
triéthylamine Et3 N.
Q13. Représenter les stéréoisomères de configuration de 6 qui ont 
respectivement conduit à la formation des composés
9a et 9b. Justifier.
L'analyse chromatographique indique la formation d'un troisème dérivé 
éthylénique 9c lors de la transformation
8  9.
Q14. Représenter la structure du composé 9c. Identifier le dérivé éthylénique 
obtenu, a priori, majoritairement.
La synthèse du Tamoxifène se termine par la migration de la double liaison C=C 
et l'installation de la chaîne latérale
comme décrit sur la figure 5.

3 / 18

OCH3

OH

Cl
t-BuOK

BBr3

DMSO

CH2Cl2
- 78 °C, 2h

9a / 9b

10 rdt 48 %

N(CH3)2
NaH

Tamoxifène

DMF
50°C, 30 min
11

Figure 5 ­ Fin de la synthèse du Tamoxifène.
On note : t-Bu-- = (CH3 )3 C--, DMSO = diméthylsulfoxide et DMF = 
N,N-diméthylformamide
Q15. Proposer un mécanisme réactionnel pour rendre compte de la migration de la 
double liaison C=C et proposer
une explication au rendement observé pour l'obtention du stéréoisomère 10.
Le stéréoisomère de configuration souhaité du Tamoxifène est isolé puis purifié 
par chromatographie préparative. Son
spectre RMN 1 H est enregistré dans CDCl3 . Certains signaux caractéristiques 
sont donnés ci-après :
«  = 3, 87 (t, J = 5, 7 Hz, 2H),  = 2, 60 (t, J = 5, 7 Hz, 2H),  = 2, 38 (q, J 
= 7, 5 Hz, 2H),  = 2, 23 (s, 6H),
 = 0, 85 (t, J = 7, 5 Hz, 3H) » [2]. Le déplacement chimique  est exprimé en 
ppm.
Q16. Montrer que les résultats du spectre RMN 1 H fournis sont en accord avec 
la structure du Tamoxifène.

II ­ Amélioration de la stéréosélectivité de la synthèse du Tamoxifène
Depuis la commercialisation du Tamoxifène dans les années 1970, de nombreux 
laboratoires de recherche ont proposé
des synthèses de plus en plus efficaces. En 2019, le LaSyROC (Laboratoire de 
Synthèse et de Réactivité Organiques et
Catalyse) de l'Université de Strasbourg a élaboré une synthèse basée sur le 
couplage de Suzuki [3] entre deux synthons :
le tosylate de vinyle 12 et l'acide boronique 13 (figure 6).

12

Tamoxifène

13

Figure 6 ­ Synthèse du Tamoxifène par le couplage de Suzuki. Adapté de [3].
Ce couplage pallado-catalysé a valu le prix Nobel à A. Suzuki en 2010. Il 
permet l'obtention du stéréoisomère de
configuration souhaité du Tamoxifène avec une bonne sélectivité. La figure 7 
décrit le cycle catalytique proposé pour
cette transformation.

4 / 18

Pd(Cl)2(XPhos)2
butan-1-ol
butanal
R 1R 2

TsOR1

Pd(XPhos)2
4

R1

XPhos
Pd R2
XPhos

Na + (OH)4B

3

1

R1

2
R1

(OH)2BR2

NaOH

Na + (OH)3BR2

XPhos
Pd OH
XPhos

XPhos
Pd OTs
XPhos

Na + HO

Na + TsO

Ph
O
NMe2

Ph

R
XPhos

(HO)2B

TsO

P

12 : TsOR1

13 : (OH)2BR2

Figure 7 ­ Cycle catalytique modélisant le couplage de Suzuki.
Les auteurs de la publication ont mis en évidence la présence de traces de 
butanal en fin de réaction.
Q17. Expliquer le rôle du butan-1-ol dans le couplage de Suzuki.
Q18. Nommer les étapes 1, 2 et 4.
Q19. Établir l'équation de réaction modélisant le couplage des synthons 12 et 
13 de la figure 6.

Partie B ­ Formulation et amélioration de l'efficacité du principe
actif
I ­ Formulation du Tamoxifène
I.1 ­ Solubilisation du Tamoxifène en milieu biologique
Un médicament est formulé de sorte à observer une assimilation optimale de la 
substance active par l'organisme pour
une action thérapeutique efficace. Afin de quantifier la solubilité du 
Tamoxifène en milieu biologique aqueux, l'équipe
de Charles M. Buchanan a réalisé des mesures de solubilité du Tamoxifène et du 
Tamoxifène encapsulé dans un dérivé
de -cyclodextrine (HBenBCD) [4]. Les résultats sont présentés sur la figure 8. 
Ces mesures ont été réalisées à partir de
422 mg de Tamoxifène et de 14 mL d'eau.

5 / 18

Figure 8 ­ Pourcentage de dissolution du Tamoxifène dans l'eau à 37  C à pH = 6 
pour différents rapports
Tamoxifène (T) : HBenBCD. Reproduit d'après [4].
Une -cyclodextrine (BCD) est un oligomère cyclique de sept sous-unités glucose. 
Cette macromolécule forme un
cylindre creux (figure 9). Sur l'un des bords se trouvent sept groupes 
hydroxyle primaires, l'autre bord présentant
quatorze groupes hydroxyle secondaires. L'intérieur de la cavité est quant à 
lui « tapissé » d'atomes de carbone,
d'oxygène et d'hydrogène dans laquelle s'encapsule le Tamoxifène. Les 
propriétés d'une -cyclodextrine (BCD) sont
supposées similaires à celles de son dérivé HBenBCD.

chemical structure

3D structure

Figure 9 ­ Représentation d'une -cyclodextrine (BCD). Reproduit d'après [5].
Q20. Justifier les conditions de température et de pH choisies pour 
l'expérience décrite sur la figure 8. Proposer une
interprétation des résultats observés avec et sans dérivé de -cyclodextrine 
(noté HBenBCD).
Q21. Estimer une valeur de la solubilité du Tamoxifène encapsulé dans HBenBCD, 
dans l'eau, à la température de
l'expérience, pour chaque rapport T : HBenBCD. Proposer une interprétation des 
résultats obtenus.

6 / 18

I.2 ­ Encapsulation du Tamoxifène dans le captisol
Le captisol (C) est encore plus efficace que les -cyclodextrines (BCD) pour 
solubiliser le Tamoxifène en milieu aqueux
et a l'avantage de présenter moins d'effets secondaires toxiques pour les 
reins. L'encapsulation peut être modélisée
comme une réaction de complexation entre le Tamoxifène libre (T) et le ligand 
captisol (C) formant le Tamoxifène
encapsulé (T--C) comme le décrit la figure 10.

OR
O

O

RO

OR

O

OR
OR

O
OR

OR

O

OR

OR
O

O
OR
O

Captisol

OR
OR

OR

O
OR
OR
O

OR

OR

OR
O

O

O OR
RO

O
OR

R:

SO3 ; Na

(i)
(ii)

+
T(aq)

C(aq)

T-C(aq)

(iii)

Figure 10 ­(i) Représentation
du captisol ; (ii) Diagramme de distribution du Tamoxifène à 298 K en fonction 
de

pC = - log

[C]
c

avec [C] concentration en quantité de matière de captisol ; (iii) 
Représentation schématique de
l'équilibre d'encapsulation du Tamoxifène par le captisol.

Q22. Estimer une valeur de la constante thermodynamique d'équilibre K1 associée 
à la réaction d'encapsulation à
298 K.
Soit r le rapport :
r=

quantité de matière initiale de captisol
.
quantité de matière initale de Tamoxifène

Q23. Déterminer une valeur de r qui permettrait d'obtenir une solution de 
concentration en quantité de matière totale
en Tamoxifène CT = 10-3 mol · L-1 contenant 99 % de principe actif assimilable.
Le diagramme de distribution donné sur la figure 10 (ii) a été tracé à l'aide 
d'un programme rédigé en langage Python.
 
Q24. Établir l'expression du pourcentage de Tamoxifène libre (T) en fonction de 
pC = - log [C]
c . Écrire alors en
Python les deux fonctions d'en-tête :
· def f(pC : float, pK : float) -> float : qui calcule le pourcentage de 
Tamoxifène libre.
· def g(pC : float, pK : float) -> float : qui calcule le pourcentage de 
Tamoxifène encapsulé.
pour des valeurs de pC et pK = - log (K1 ) données.

7 / 18

I.3 ­ Mesure expérimentale d'une constante thermodynamique d'équilibre 
d'encapsulation par la méthode de Benesi-Hildebrand
L'équipe de J. Hernandez-Benito propose un exemple de mesure de constante 
thermodynamique d'équilibre
d'encapsulation par spectrophotométrie UV-visible. L'étude porte sur 
l'encapsulation de l'acide
3-méthyl-5-(4-sulfophénylazo)salicylique (S) dans une -cyclodextrine (ACD) [6]. 
L'équilibre est modélisé par la
réaction d'équation S(aq) + ACD(aq) = S ­ ACD(aq) de constante thermodynamique 
d'équilibre K2 , à la température de l'expérience.
Les notations utilisées sont les suivantes :
­ [S]0 concentration en quantité de matière initiale de S ;
­ [ACD]0 concentration en quantité de matière initiale de ACD ;
­ c concentration de référence égale à 1 mol · L-1 ;
­ A absorbance du mélange à l'état d'équilibre ;
­ A0 absorbance du mélange à l'état initial ;
­ A = A - A0 ;
­ S , ACD et S-ACD coefficients d'absorption molaires respectifs de S, ACD et 
S--ACD.
L'absorbance de sept mélanges à l'équilibre est mesurée à 298 K dans une cuve 
de longueur l à  = 363 nm, longueur
d'onde à laquelle S, ACD et S--ACD absorbent. Pour toutes les expériences, 
seules les espèces S et ACD sont introduites
initialement et la concentration initiale [ACD]0 est suffisamment importante 
devant [S]0 pour que la concentration en
quantité de matière de ACD soit considérée comme constante durant 
l'encapsulation. Les résultats sont présentés dans
le tableau 1.
[ACD]0 mmol · L-1

0,2919

0,4176

0,5836

1,167

1,670

2,334

3,341

mmol · L-1

-16,5

-19,4

-20,2

-31,6

-49,1

-61,3

-85,4

[ACD]0
A

Tableau 1 ­ Résultats obtenus à 298 K à 363 nm pour différents mélange à 
l'équilibre.
[S]0 = 3,338 × 10-5 mol · L-1
.
Q25. Montrer que A peut se mettre sous la forme : A =  l [S-ACD] où [S ­ ACD] 
est la concentration en
quantité de matière de S--ACD à l'équilibre. Expliciter .
Q26. Établir la relation :
[S-ACD] =

K2 [ACD]0 [S]0
.
c + K2 [ACD]0

0
Q27. Montrer que le tracé de [ACD]
en fonction de [ACD]0 permet d'accéder à une valeur numérique de la constante
A
thermodynamique d'équilibre d'encapsulation K2 à 298 K.

Un programme rédigé en langage Python renvoie les graphiques présentés en 
figure 11.

8 / 18

rapport [ACD]0 / A en mol·L-1

Resultats experimentaux
Modelisation

-0,02
-0,03
-0,04
-0,05
-0,06
-0,07
-0,08
0,0005

0,0010
0,0015
0,0020
0,0025
0,0030
-1
concentration initiale [ACD]0 en mol·L

coefficient directeur : -22.92914
ordonnee a l'origine : -0.008382 mol·L-1
0,6

ecarts normalises

0,4
0,2
0,0
-0,2
-0,4
0,0005

0,0010
0,0015
0,0020
0,0025
0,0030
concentration initiale [ACD]0 en mol·L-1

0
Figure 11 ­ Tracé et modélisation affine de [ACD]
en fonction de [ACD]0 , représentation des écarts normalisés
A
(z-score).

Q28. Discuter le modèle utilisé. Déterminer une valeur de la constante 
thermodynamique d'équilibre K2 à 298 K.
Des expériences similaires mettant en jeu l'encapsulation d'un colorant 
(l'écarlate de Biebrich, noté EB) dans une
-cyclodextrine (noté ACD) permettent de montrer que l'encapsulation modélisée 
par la réaction d'équation
EB(aq) + ACD(aq) = EB ­ ACD(aq) est moins efficace à mesure que la température 
augmente :
à 25  C K3 = 2,3 × 1017 ; à 45  C K4 = 1,2 × 1016 [7].
Q29. Déterminer les valeurs de l'enthalpie standard et de l'entropie standard 
de réaction d'encapsulation de l'écarlate
de Biebrich, supposées indépendantes de la température. Commenter les résultats 
obtenus.

9 / 18

II ­ Amélioration de l'action cytotoxique du principe actif
Le groupe de G. Jaouen a démontré qu'il était possible d'améliorer les 
propriétés cytotoxiques du Tamoxifène vis-à-vis
des cellules cancéreuses, en substituant un groupe phényle par un dérivé du 
ferrocène [8]. Le composé obtenu est appelé
Ferrocifène (figure 12).
Ph

Ph
Ph
Fe

O

O

N

N
Tamoxifène

Ferrocifène

Figure 12 ­ Structures du Tamoxifène et du Ferrocifène.
On note : Ph-- = C6 H5 --
Le ferrocène est un composé organométallique de formule Fe(C5 H5 )2 de la 
famille des métallocènes. Il a été synthétisé
pour la première fois en 1951. La structure initialement proposée est décrite 
sur la figure 13 (i). Néanmoins, les
caractérisations expérimentales ont invalidé cette proposition au profit d'une 
structure type « sandwich » dans laquelle
le centre métallique Fe2+ est entouré de deux anions cyclopentadiènyle C5 H5 ­ 
(figure 13 (ii)) jouant le rôle de ligands.

Fe

Fe

représentation de l'anion conjugué
cyclopentadiènyle C5H5(ii)

(i)
(iii)

moment dipolaire nul
RMN 1H dans CDCl3 300 MHz : singulet à 4,2 ppm (unique signal observé)

Figure 13 ­ (i) Structure proposée en 1951 ; (ii) Structure « sandwich » ; 
(iii) Caractérisations expérimentales du
ferrocène.
Q30. Expliquer dans quelle mesure les caractérisations expérimentales ont 
permis de valider ou d'invalider la structure
initialement proposée.
L'obtention du Ferrocifène nécessite la greffe d'une chaîne carbonée sur le 
cycle conjugué du ligand cyclopentadiènyle.
Ce type de transformation peut être réalisé par une acylation de Friedel et 
Crafts entre un cycle aromatique et un
chlorure d'acyle (figure 14). Dans cette transformation, le cycle aromatique 
joue le rôle de nucléophile. Usuellement,
l'électrophilie du chlorure d'acyle est exaltée par l'utilisation d'un acide de 
Lewis comme le trichlorure d'aluminium
AlCl3 . Dans le cas du ferrocène, l'acylation est observée sans acide de Lewis 
[9]. Cette réactivité particulière est étudiée
dans le cadre d'un modèle quantique.

O
Fe

O
Cl

Fe

micro-onde

rdt 60 %

Figure 14 ­ Acylation de Friedel et Crafts et sur le ferrocène.
Q31. Représenter la configuration électronique du cation Fe2+ dans son état 
fondamental.

10 / 18

La figure 15 représente le diagramme d'orbitales moléculaires HO-1, HO et BV du 
ligand cyclopentadiènyle. L'interaction avec le cation Fe2+ est étudiée suivant 
l'axe z.
z

BV
y
x

E2b

E2a

Énergie

HO

E1b

E1a

HO-1

A2

Figure 15 ­ Diagramme d'orbitales moléculaires HO-1, HO et BV du ligand 
cyclopentadiènyle C5 H5 ­ .
Q32. Proposer une interaction orbitalaire mettant en avant le caractère 
-donneur du ligand cyclopentadiènyle.
Q33. Identifier d'autres interactions possibles entre les orbitales atomiques 
du cation métallique Fe2+ et les orbitales
moléculaires les plus hautes occupées du ligand cyclopentadiènyle.
Le diagramme d'orbitales moléculaires du ferrocène est fourni en annexe.
Q34. Représenter la configuration électronique du ferrocène dans son état 
fondamental. Expliquer si ce modèle quantique est pertinent pour rendre compte 
de la réactivité du ferrocène dans l'acylation de Friedel et Crafts.

Partie C ­ Étude cinétique de l'action inhibitrice du Tamoxifène
Dans l'organisme, le Tamoxifène fonctionne comme un inhibiteur à oestrogène : 
il bloque l'action des oestrogènes sur
les cellules réceptrices, en particulier sur les cellules cancéreuses [10].
Ce processus peut être modélisé par un schéma cinétique d'inhibition 
compétitive. En l'absence de Tamoxifène T, un
substrat S se fixe sur le récepteur à oestrogène E conduisant à la formation 
d'un composé biologiquement actif P (figure
16 (i)). Le Tamoxifène T est un inhibiteur : il est en compétition avec le 
substrat S (figure 16 (ii)). La fixation du
Tamoxifène T sur le récepteur à oestrogène E conduit à la formation d'un 
composé P' biologiquement inactif et donc à
l'inhibition de l'activité de l'oestrogène. Les durées de vie des complexes 
intermédiaires ES et ET sont supposées très
courtes.
k1

k1

2
--
S+E
-- ES -- E + P

k-1

k

(i)

2
--
S+E
-- ES -- E + P

k

k-1

k3

4

--
T+E
-- ET -- E + P

k

(ii)

k-3

Figure 16 ­ (i) Modèle cinétique d'action du substrat S sur le récepteur à 
oestrogène E ;
(ii) Modèle cinétique d'inhibition compétitive en présence de Tamoxifène T.
Le modèle cinétique étudié dans un premier temps est celui représenté à la 
figure 16 (ii). Dans ce modèle, la concentration en quantité de matière 
initiale du récepteur à oestrogène E est notée [E]0 .
+k2
k-3 +k4
[E]
[E]
= k-1
Q35. Établir les deux expressions : [ES]
k1 [S] et [ET] = k3 [T] .

Q36. Exprimer la relation de conservation de la concentration en quantité de 
matière du récepteur à oestrogène au
cours du temps.
Q37. En déduire l'expression de la vitesse v de formation du composé P en 
fonction, entre autres, de [E]0 et des
constantes de vitesse appropriées.
11 / 18

Q38. Montrer que le modèle proposé rend bien compte de l'action inhibitrice du 
Tamoxifène.
Les courbes simulées en figure 17 ont été tracées à l'aide d'un langage de 
programmation Python basé sur la méthode
d'Euler : on désigne par duree la durée de la simulation et par h le pas de 
temps. La liste t (qui contient les valeurs
simulées de temps) et la liste P (qui contient les valeurs simulées de la 
concentration en quantité de matière de P sans
inhibiteur, modèle de la figure 16 (i)) ont été initialisées.

f
f

Figure 17 ­ Simulation de l'évolution temporelle de la concentration en 
quantité de matière du composé P avec et
sans inhibiteur.
Q39. Écrire une boucle permettant de construire les listes t et P. On supposera 
qu'une ligne de code, non détaillée ici,
met à jour une liste notée ES à chaque itération de la boucle. Cette liste ES 
contient les valeurs de la concentration
en quantité de matière de l'espèce ES.

Partie D ­ Étude d'autres principes actifs
I ­ Extraction de l'eugénol
L'eugénol et ses dérivés possèdent des propriétés intéressantes pour la 
prévention des cancers. Des mécanismes spécifiques d'anti-prolifération des 
cellules cancéreuses ont été mis en évidence in vitro et in vivo. Ainsi, 
l'utilisation
d'eugénol en complément d'un traitement classique par modulateurs sélectifs des 
récepteurs à oestrogène est à l'étude
pour limiter leurs effets secondaires [11].
L'eugénol est un terpène que l'on trouve dans l'huile essentielle de clou de 
girofle, extraite par hydrodistillation. Un
volume V d'eau distillée et une masse de 12 g de clous de girofle sont 
introduits dans un ballon. L'hydrodistillation
de ce mélange est réalisée et permet de recueillir un distillat laiteux. Après 
traitement, l'huile essentielle est isolée.
On considère une situation modèle pour laquelle on suppose que cette huile 
essentielle est exclusivement composée
d'eugénol.
Le diagramme binaire isobare à pression atmosphérique du système eugénol-eau 
est donné sur la figure 18. L'axe des
abscisses représente la fraction molaire en eugénol. Ce diagramme n'est pas à 
l'échelle, le point H a pour coordonnées
xH = 0, 002 ; TH = 96  C.

12 / 18

T

T
254 C
IV
III

100 C
II
96 C

H

I
xE

Figure 18 ­ Diagramme binaire isobare du système eugénol-eau.
Q40. Attribuer les espèces physico-chimiques aux domaines I à IV du diagramme 
binaire. Préciser, pour chaque
domaine, le nombre de phases.
Q41. Indiquer les espèces physico-chimiques contenues dans le distillat. 
Proposer une justification à son aspect laiteux.
Q42. Un clou de girofle contient environ 15 % en masse d'eugénol. Déterminer le 
volume minimal d'eau à utiliser
pour récupérer, par hydrodistillation, l'eugénol contenu dans 12 g de clous de 
girofle, sachant que l'on souhaite
distiller uniquement la moitié de l'eau introduite.
En réalité, l'huile essentielle n'est pas exclusivement composée d'eugénol. Il 
est possible de déterminer la masse d'eugénol dans l'huile essentielle par 
chromatographie en phase gazeuse (CPG). Il s'agit d'une technique analytique 
courante
permettant de séparer puis de doser les composés volatils ou semi-volatils d'un 
mélange. Le résultat d'une analyse par
CPG prend la forme d'un chromatogramme sur lequel chaque substance chimique 
détectée est à l'origine d'un pic.
Pour une substance donnée i, l'aire du pic Ai est proportionnelle à la 
concentration en masse Cm,i de l'espèce i dans
l'échantillon et au volume injecté dans la colonne Vinj :
Ai = ki Vinj Cm,i
ki est un coefficient qui dépend de l'espèce chimique i et de la colonne. 
L'introduction de biphényle dans chaque
échantillon permet de s'affranchir de la connaissance du volume injecté Vinj 
qui peut varier d'une expérience à l'autre.
Afin de doser l'eugénol dans une huile essentielle, on prépare cinq 
échantillons en dissolvant une masse m d'eugénol dans
1 mL d'une solution de biphényle dans l'acétone. À l'aide d'une microseringue, 
on introduit un volume de quelques
microlitres Vinj dans l'injecteur. Un chromatogramme est alors enregistré. Une 
masse de 506 mg d'huile essentielle
récupérée après hydrodistillation est traitée selon le même protocole. Les 
résultats sont présentés dans le Tableau 2.
masse

concentration en

aire du pic de

aire du pic du

d'eugénol m

masse de biphényle

l'eugénol AE

biphényle AB

(en mg)

Cm,B (en g · L-1 )

(unités arbitraires)

(unités arbitraires)

AE
Rapport A
B

1

323

70

87,40

29,04

3,01

2

367

70

96,68

28,44

3,40

3

402

70

108,09

28,60

3,78

4

431

70

122,40

30,45

4,02

5

469

70

115,36

26,16

4,41

huile essentielle

-

70

109,64

27,51

3,99

Tableau 2 ­ Résultats de l'analyse en CPG [12].
Q43. Déterminer le pourcentage en masse d'eugénol dans l'huile essentielle.

13 / 18

II ­ Titrage d'un acide aminé contenu dans un complément alimentaire
Durant le traitement, les patientes peuvent ressentir des fatigues intenses ou 
des épisodes de stress. La glycine ou
acide 2-aminoéthanoïque est un acide aminé connu pour activer le glutathion, un 
puissant antioxydant qui permet une
meilleure adaptation au stress [13]. La glycine est solide à température 
ambiante et est très soluble dans l'eau.
Q44. Tracer le diagramme de prédominance de la glycine en fonction du pH. 
Représenter une formule topologique de
la forme prédominante de la glycine pour chaque domaine.
Par la suite, on notera GH la forme de la glycine prédominante à pH = 7.
Afin de déterminer la teneur en glycine d'un complément alimentaire commercial 
affichant «glycine pure à 98 %»,
un comprimé de 500 mg est dissout dans une fiole jaugée de 100 mL complétée 
jusqu'au trait de jauge avec de
l'eau distillée. La solution obtenue est appelée S0 . Un volume de 20,0 mL de 
la solution S0 est prélevé, auquel est
ajouté un volume de 20 mL d'une solution de nitrate de cuivre (II) (Cu2+ (aq) ; 
2 NO3 ­ (aq)) à 0,10 mol · L-1 . Cette
solution, notée S, est titrée par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 
(Na+ (aq) ; HO ­ (aq)) à la concentration
1,0030 × 10-1 mol · L-1 (incertitude-type associée u(C) = 0,0010 × 10-1 mol · 
L-1 ). Le titrage est suivi par pH-métrie.
La courbe donnant l'évolution du pH est présentée sur la figure 19. Les 
expériences sont menées à 298 K.
6
5,5
5

pH

4,5
4
3,5
3
2,5
2

0

1

2

3

4

5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Volume de solution d'hydroxyde de sodium (mL)

Figure 19 ­ Évolution du pH en fonction du volume de solution d'hydroxyde de 
sodium.
Coordonnées du point anguleux (V = 13,0 mL ; pH = 5,49).
Q45. Déterminer une valeur du pH de la solution S0 à 298 K. Expliquer la 
non-pertinence d'un titrage direct de la
glycine GH(aq) contenue dans la solution S0 par la solution d'hydroxyde de 
sodium.
Lors de l'ajout de la solution de nitrate de cuivre (II), les ions Cu2+ (aq) 
forment avec la glycine GH(aq) un complexe
de formule Cu(G)2 (aq).
Q46. Donner l'équation de la réaction modélisant la formation du complexe 
Cu(G)2 (aq).
L'excès d'ions Cu2+ (aq) et la formation du complexe Cu(G)2 (aq) conduisent à 
un abaissement du pH permettant de
pouvoir considérer la formation de ce complexe comme quantitative.
Q47. Écrire alors l'équation de la réaction support de ce titrage suivi sur la 
figure 19. Proposer une interprétation au
point anguleux observé sur cette courbe de suivi par pH-métrie.
Q48. Justifier l'ajout de nitrate de cuivre (II) pour une meilleure détection 
de l'équivalence.
La manipulation a été réalisée plusieurs fois dans des conditions de 
répétabilité. L'exploitation des résultats a permis
de déterminer l'incertitude-type associée à la lecture du volume équivalent : 
Ve = 12, 988 mL et u(Ve ) = 0, 054 mL.
14 / 18

Q49. Déterminer la masse de glycine dans un comprimé, assortie d'une estimation 
de son incertitude-type. On négligera
les incertitudes liées à l'utilisation de la verrerie de précision.
Les informations extraites de la notice du complément alimentaire permettent de 
conclure qu'un comprimé de 500 mg
contient 98 % en masse de glycine avec une incertitude-type estimée à 3 mg.
Q50. Vérifier la compatibilité de la mesure de la masse de glycine dans un 
comprimé avec ce qui est indiqué sur la
notice du complément alimentaire.

Références
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prevent breast cancer. British
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An expeditious synthesis of tamoxifen, a representative serm (selective 
estrogen receptor modulator), via the
three-component coupling reaction among aromatic aldehyde, 
cinnamyltrimethylsilane, and beta-chlorophenetole.
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can be corrected by dietary cysteine and glycine supplementation. The American 
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15 / 18

Données
Masses molaires moléculaires
Eau

Meau = 18 g · mol-1

Glycine GH

MGH = 75 g · mol-1

Tamoxifène

MT = 564 g · mol-1

Eugénol

ME = 162 g · mol-1

Constantes thermodynamiques d'équilibre à 298 K
Constantes d'acidité :
- Ammonium/Ammoniac

NH4 + (aq) / NH3 (aq)

pKa = 9, 2

- Tertiobutanol/Tertiobutanolate

t ­ BuOH / t ­ BuO

­

pKa = 16, 5

- Glycine

GH2 + (aq) / GH(aq)

pKa1 = 2, 2

GH(aq) / G ­ (aq)

pKa2 = 9, 6

Constante de solubilité de Cu(OH)2 (s)

pKs = 19

Constante physique
Constante des gaz parfaits

R = 8, 314 J · K-1 · mol-1

Table de déplacements chimiques ( en ppm) en spectroscopie RMN 1 H

Représentation des orbitales atomiques d

16 / 18

17 / 18

4

21

22

23

24

25

Vanadium Chrome Manganèse

26

Fer

27

Cobalt

28

Nickel

29

Cuivre

30

Zinc

24,3

40,1

39,098

44,9559

Sc

47,87

50,94

V

38

137,3

[223]

Fr

87

[226]

91,2

88,906

Actinides
89­103

57­71

Lanthanides

Actinides

105

[268]

Db

140,12

Ce

58

[227]

Ac

89

232,04

Th

90

Actinium Thorium

138,91

La

57

184

W

74

96

Mo

42

186,21

Re

75

[98]

Tc

43

190

Os

76

101,1

Ru

44

55,8

Fe

192,22

Ir

77

102,9055

Rh

45

58,9332

Co

231,0359

Pa

91

Protactinium

140,9077

Pr

59

107

[145]

Pm

61

[277]

Hs

108

109

150

Sm

62

[278]

Mt

152,0

Eu

63

[281]

Ds

110

195,1

79

238,0289

U

92

[237]

Np

93

[244]

Pu

94

[243]

Am

95

96

[247]

Cm

Curium

157

Gd

64

[282]

Rg

111

196,96657

Au

Or

107,868

Ag

47

31

81

82

2,1 × 10

Pb 2

Plomb

118,7

Sn

50

72,6

Étain

51

208,9804

Bi

83

34

52

[209]

Po

84

127,6

Te

Tellure

79,0

Se

Bismuth Polonium

121,76

Sb

Antimoine

74,9216

As

33

32,1

S

16

Soufre

Arsenic Sélénium

30,9737620

P

15

16,00

O

8

Oxygène

35

85

[210]

At

Astate

126,90

I

53

Iode

79,9

Br

Brome

35

Cl

17

Chlore

18,9984032

F

9

Fluor

10

18

36

54

86

[222]

Rn

Radon

131,3

Xe

Xénon

83,80

Kr

Krypton

40

Ar

Argon

20,18

Ne

Néon

4,00260

[286]

Nh

113

[289]

Fl

114

[289]

Mc

115

[293]

Lv

116

[294]

Ts

117

[294]

Og

118

Nihonium Flérovium Moscovium Livermorium Tennesse Oganesson

204,4

Tl

32

Ge

Germanium

28,1

Si

14

14,01

N

7

Azote

Silicium Phosphore

12,01

C

6

Carbone

2

He

Hélium

[247]

Bk

97

66

[251]

Cf

98

162,50

Dy

67

[252]

Es

99

164,9303

Ho

68

[257]

Fm

100

167,26

Er

69

[258]

Md

101

168,9342

Tm

70

[259]

No

102

173

Yb

71

[266]

Lr

103

174,967

Lu

Berkélium Californium Einsteinium Fermium Mendélévium Nobélium Lawrencium

158,925

Tb

65

Terbium Dyprosium Holmium Erbium Thulium Ytterbium Lutecium

[285]

Cn

112

200,6

Hg

80

114,82

In

49

69,72

Ga

Mercure Thallium

112,4

Cd

48

65,4

Zn

Gallium

26,98154

Al

Argent Cadmium Indium

63,5

Cu

Darmstadtium Roentgenium Copernicium

Uranium Neptunium Plutonium Américium

144,2

Nd

60

[270]

Bh

78

Pt

Platine

106,4

Pd

46

58,69

Ni

Praséodyme Néodyme Prométhium Samarium Europium Gadolinium

[269]

Sg

106

Dubnium Seaborgium Bohrium Hassium Meitnerium

180,9479

Ta

73

92,9064

Lanthane Cérium

[267]

Rf

104

Rutherfordium

178,5

Hf

72

41

Nb

54,9380

Mn

Molybdène Technétium Ruthénium Rhodium Palladium

52,00

Cr

Hafnium Tantale Tungstène Rhénium Osmium Iridium

Zr

40

Y

39

Lanthanides

Ra

88

Francium Radium

132,905452

56

Ba

Cs

55

87,6

Baryum

85,468

Sr

Césium

Rb

37

Rubidium Strontium Yttrium Zirconium Niobium

Ca

20

K

19

Potassium Calcium Scandium

22,9897693

Ti

Mg

Na

11
13

Sodium

12

10,8

Aluminium

9,01218

Magnésium

7

B

5

Bore

Be

Titane

Masse atomique relative (d'après CIAAW, Atomic weights of the elements 2020)

Tableau périodique des éléments

Li

3

Lithium Beryllium

1,008

H

1

Hydrogène

Annexe
Diagramme d'orbitales moléculaires du ferrocène Fe(cyclopentadiènyle)2 .

2+

Fin

18 / 18

X010 - 30 janvier 2025 - 10:53:49

Fe