X/ENS Chimie PC 2015

Thème de l'épreuve Relations quantitatives entre structures moléculaires et propriétés physico-chimiques. Biosynthèse et synthèse totale des alcaloïdes.
Principaux outils utilisés thermodynamique, cinétique chimique, oxydoréduction, chimie organique

Corrigé

(c'est payant, sauf le début): - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

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ÉCOLE POLYTECHNIQUE ­ ÉCOLES NORMALES SUPÉRIEURES
ÉCOLE SUPÉRIEURE DE PHYSIQUE ET DE CHIMIE INDUSTRIELLES

CONCOURS D'ADMISSION 2015

FILIÈRE PC

COMPOSITION DE CHIMIE A ­ (XEULC)
(Durée : 4 heures)
L'utilisation des calculatrices n'est pas autorisée pour cette épreuve.
! !!

Premier problème
Les relations quantitatives entre structures moléculaires
et propriétés physico-chimiques
Prédire l'influence de substituants sur les propriétés physico-chimiques et la 
réactivité d'une
molécule organique a motivé, dès le début du XXème siècle, les efforts de 
physico-chimistes. En 1940,
Louis Plack Hammet un professeur américain de l'Université de Columbia, a 
publié un livre intitulé
« Chimie Organique Physique » qui a initié les bases d'une nouvelle discipline 
pour de nombreux
chimistes organiciens. Il y a notamment proposé une équation empirique - 
l'équation de Hammet - qui
permet de modéliser les variations de constantes d'équilibre ou de vitesse de 
réactions mettant en jeu
des composés aromatiques en fonction de la nature des substituants qu'ils 
portent. Cette méthode
prédictive a été appliquée avec succès à de nombreuses réactions organiques 
pour essayer d'en
comprendre le mécanisme. Les constantes utilisées dans ces équations, bien que 
critiquées pour leur
caractère empirique, ont très souvent permis la prédiction de constantes 
d'équilibre et de vitesse de
réactions en solution très variées. Nous nous proposons dans ce problème 
d'explorer le champ
d'applications de la relation de Hammet à plusieurs études thermodynamiques et 
cinétiques en abordant
les trois problématiques suivantes :
·
·
·

équilibres acido-basiques en solution ;
mécanismes réactionnels ;
propriétés physico-chimiques de médiateurs rédox.

Les constantes thermodynamiques et cinétiques de ce problème sont des données 
mesurées à 25 °C.
On prendra ln(10)RT/nF=0,06 V à 298 K.

I.

Constantes de Hammet et acidité des acides benzoïques substitués dans l'eau

La chimie organique physique initiée par Louis Hammet aborda notamment les deux 
questions
suivantes :
-

quels effets peut avoir un groupe électro-donneur ou électro-attracteur, noté 
R, sur l'énergie de
l'état de transition ou la stabilité de l'intermédiaire réactionnel formé au 
cours d'une
transformation chimique ?

1

- Est-il possible de quantifier simplement le caractère donneur ou attracteur 
d'un tel groupe pour
prédire l'amplitude de l'effet de ce groupe sur le cours d'une réaction ?

Pour tenter de répondre à ces questions, Hammet étudia notamment trois familles 
de molécules
d'architectures voisines, celles des dérivés d'acides benzoïques substitués par 
R, respectivement en
ortho (o), méta (m), et para (p) sur le cycle aromatique. L'étude consistait à 
déterminer pour un type de
réaction, par exemple l'hydrolyse des benzoates d'éthyle R-substitués, les 
constantes
thermodynamiques et/ou cinétiques de la réaction pour des molécules de chaque 
famille (0, m, p), et à
relier ces résultats aux valeurs des pKa des acides benzoïques correspondants 
R-substitués, i.e. les acides
carboxyliques portant le même groupement R substitué sur la même position. La 
Figure 1 est l'une des
représentations imaginée par Hammet pour visualiser le comportement des 
différentes familles i (i = 0
[A], i = m [0], et i = p [I]) suite à l'étude de l'hydrolyse en milieu éthanol 
aqueux basique des
benzoates d'éthyle substitués par différents groupements R.

A
. p-N02 . esters para-substitués
. m-N02 . esters méta-substitués
A esters orlh0-substitués
yQ . m_Cl O'NO2 A 0
ou 0rth0
_9 ' p-Cl A o-F
. F méta / OH
p-
R/
. m-OCH
H . 3 para \
- A -
. m CH3 0 Cl acide benzoïque substitué
. p'OCH3
A o-CH3
>
log Ka

Figure 1 -- Graphe de Hammet pour l'hydrolyse des benzoates d'éthyle substitués 
par des
groupements électro-actifs ; k est la constante de vitesse de la réaction 
d'hydrolyse de l'ester éthylique
et Ka la constante d'équilibre d'acido-basicité du couple acide R-benzoïque/ion 
R-benzoate

De ces résultats empiriques montrant les influences de la nature de la famille 
i et de celle du
substituant R sur la réactivité des benzoates éthyliques étudiés, Hammet 
détermina une relation entre
l'acidité des acides benzoïques R-substitués, la nature de la famille i, et la 
nature du substituant R.
L'effet du substituant R sur les propriétés acides au sein des familles et sur 
la vitesse d'hydrolyse des
esters correspondants est abordée dans cette première partie.

La relation proposée par Hammet le conduisit à définir une nouvelle constante 
notée o(i--R) selon
l'équation (l) :

=U(i-R) ...

où K,,(H) et Ka(i--R) y sont respectivement les constantes d'acido-basicité 
mesurées dans l'eau des
couples acide benzoïque/benzoate et acide benzoïque substitué/benzoate 
substitué, en position méta (i =
m) ou para (i = p) par le groupement R. Dans un premier temps, on se focalisera 
ainsi uniquement sur
ces deux familles. Le terme o(i--R) est appelée constante de Hammet et dépend 
de i et de R.

1. Donner la définition des effets inductif (donneur noté +], attracteur noté 
-1) et mésomère (donneur
noté +M, attracteur noté -M) exercés par un atome ou un groupe d'atomes, en 
donnant les
caractéristiques générales de ces effets. lllustrer ces notions dans le cas des 
acides benzoïques, en

précisant les effets I et M de trois substituants R possédant des effets de 
natures différentes, et en
justifiant le propos par des représentations simples des délocalisations 
électroniques.
2. Préciser les conditions expérimentales de l'hydrolyse d'un ester utilisées 
pour ce travail, et en
déduire les précautions prises par Hammet afin de réaliser l'étude comparative 
de la Figure 1.
Ecrire l'équation de la réaction d'hydrolyse du benzoate d'éthyle R-substitué 
pour lequel i = p et
R=COCH3 (groupement acétyle) de constante de vitesse k(p-COCH3), puis 
l'équation de la
réaction associée à la constante d'acidité Ka(p-COCH3). Prévoir dans quelle 
partie du graphe se
trouve le point de valeurs [log Ka(p-COCH3), log k(p-COCH3)], grâce à l'étude 
des effets
électroniques de R sur l'acidité, et à l'observation de la dispersion des 
points sur la Figure 1. On
admettra que le groupe CO2­ n'exerce aucun effet attracteur. Indiquer quel 
substituant présenté
sur la Figure 1, il est préférable de choisir pour opérer une hydrolyse rapide 
d'un ester de la
famille m.
3. Décrire quelles observations globales qualitatives peuvent être déduites des 
résultats de la
Figure 1, en s'attachant à relever le comportement des familles et celui des 
substituants.
Les constantes !(i-R) sont rassemblées dans le Tableau 1 qui contient aussi une 
évaluation semiquantitative de l'intensité des effets électroniques des 
substituants R suivant la nature inductive et/ou
mésomère de ces effets (échelle en +I, -I, +M et ­M).
R

NMe2

NH2

CO2­ OMe

CH3 H

!(m-R)

­0,15

­0,16

­0,10

0,12

­0,07

!(p-R)

­0,83

­0,66

0,00

...

­0,17

Effet I

-

-

+

-

Effet M

+++

++

0

++

Br

+

NO2

N+Me3

N2

0,38

0,71

0,88

1,76

0,45

0,50

0,78

0,82

1,91

-

--

--

---

----

----

+

--

---

--

...

----

F

Cl

I

CO2Et COMe

0

0,34

0,37

0,39 0,35

0,37

0

0,06

0,23

0,24 0,28

+

---

--

--

0

++

+

+

Tableau 1 ­ Constantes !(i-R) en fonction du substituant R et de sa position 
sur le cycle benzénique,
et effets électroniques inductifs et mésomères des substituants R. Les cases 
renseignées « ... » sont
l'objet d'une question spécifique. Le groupement méthyle CH3 a été abrégé en Me
4. Indiquer une méthode expérimentale permettant de déterminer !(i-R). L'acide 
p-méthoxybenzoïque (R = p-OMe) possède un pKa de 4,49, alors que celui de 
l'acide benzoïque est de 4,22.
Déduire la constante !(p-OMe), commenter son signe et le comparer au signe de 
!(m-OMe).
Grâce au modèle des effets électroniques, interpréter l'influence de la 
position du substituant
OMe sur l'acidité des acides m- et p-méthoxybenzoïques.
5. Pour le substituant R=N+Me3, le rapport calculé

! (m-N + Me3 )
=1,07 est voisin de 1. Déduire une
! (p-N + Me3 )

propriété du substituant et proposer une interprétation.
6. Afin de séparer les effets électroniques gouvernant la valeur des grandeurs 
!(i-R), un autre
chercheur, le professeur Robert W. Taft, a proposé d'exprimer les constantes 
!(i-R) sous la forme
d'une somme pondérée de deux paramètres - notés !'(R) et !''(R) - dépendant 
uniquement de la
nature du substituant R mais pas de sa position sur le cycle aromatique :
! (p-R)=! '(R)+! ''(R)
! (m-R)=! '(R)+"! ''(R) avec " <1

D'après les résultats des questions 4 et 5, déduire la signification respective 
des paramètres !'(R)
et !''(R). Préciser le rôle du coefficient !.

3

7. Les grandeurs o(p-R) et o(m-R) du Tableau 1 peuvent être prédites 
semi-empiriquement pour
l'ensemble des substituants R en prenant a = 1/z dans les équations ci-dessus 
et en utilisant les
paramètres de Taft du Tableau 2. Dans le cas du substituant R : N+Me3, 
déterminer les valeurs de
ces deux paramètres de Taft a partir du Tableau 1, et discuter de leur 
cohérence avec
l'interprétation donnée en question 5. Calculer o'(R) et o"(R) pour la série 
des halogènes et
commenter les tendances observées.

8. D'après le Tableau 1 et la Figure 1, choisir le substituant R 0'9 P+Me

et sa position pour obtenir le dérivé d'acide benzoïque 3'
présentant la plus forte acidité. Calculer sa constante o'(R). 06 .

. , . ' (CHSJgV DCH3 SOME.
Expliquer sa valeur par rapport a celle du substituant fluor. . CH {CONH .
Parmi les substituants R : C2H5, CHO, SMe, et SO;Me, «2,350 '

dire lequel est caractérisé par les constantes o(m-R) : 0,60 0,3 N:2 soe° 
C'°"o°.CF
et o(p-R) : 0,72, grâce aux calculs des paramètres de Taft. 3 06H5 °C CFA/"ECO
.

9. Au regard de la modélisation étudiée, commenter la
représentation de la Figure 2 ci-contre, en explicitant la

signification des axes. Préciser si les différents domaines COO'_

, . . , . -0,3

delimites dans ce graphique sont en accord avec le _136 _132 _038 _034 0 034
Tableau 1.

Figure 2 -- Effets des substituants

Substituant R Structure o'(R) 6' '(R) Substituant R Structure o'(R) 6' '(R)
Acétamido CH3CONH 0,42 -0,42 Éthynyle HCEC 0,19 0,04
Acétoxy CH3C02 0,29 0,16 Hydrogène H 0 0

Acétyle CH3CO 0,26 0,24 Hydroxy HO 0,61 -0,98
Amino NH2 0,34 -1 Méthoxy CH3O 0,51 -0,78
t-Butyle (CH3)3C 0 -0,2 Méthoxycarbonyle CH3OCO 0,29 0,16
Carboxy H02C 0,29 0,16 Méthyle CH3 0,03 -0,2
Cyano NEC 0,46 0,2 Méthylthio CH3S 0,3 -0,3
Diméthylamino (CH3)2N 0,51 -1,34 Nitro N02 0,64 0,14
Éthoxy C2H50 0,44 -0,68 Phényle C6H5 0,11 -0,1
Éthényle CH2=CH -0,16 0,2 Trifiuorométhyle CF3 0,32 0,22
Éthyle C2H5 0,01 -0,16 Triméthylsilyle (CH3)3 Si -0,01 -0,06

Tableau 2 -- Valeurs des paramètres de Taft G'(R) et o"(R) pour les 
substituants R

I]. Corrélations de Hammet et équilibres acid0-basiques

Dans cette partie, on s'intéresse à l'effet du substituant R sur les propriétés 
acides au sein des
familles de phénols substitués en toute position (i = o, m, p). Cet effet 
s'illustre sur le graphe de la
Figure 3 de la page suivante, où est représentée la relation entre le 
pKa'(i--R) des couples
phénols/phénolates substitués par un groupement R en fonction de celui des 
couples acides
benzoique/benzoates substitués en même position par le même groupement R.

On se propose de tracer un graphe avec certains points de la Figure 3 en 
reportant respectivement
pour chacun d'eux : en abscisse la valeur de la constante o(i--R) définie en 
partie I, en ordonnée la valeur

Kü'(i-R)
K, '(H )
substituant R et sa position sur le cycle benzénique. La droite de régression 
tracée pour l'ensemble des
points a pour équation Y : 2,2X avec un coefficient de détermination R2 = 0,983.

log . Sur ce graphe représenté en Figure 4 ont été indiquées pour chaque point 
la nature du

. phénols m-- et p--R--substitués

* phénols o-R-substitués

OH
pK,'(i--R> -- pK,'(H> ,@
1 \

0,5
p--CH
GCH3 * 177 H 63 . p--OMe
. o--OMe 3
pKa(l--R)--pKa(I--Dl | | * | | * 0 |
0 -1,5 1,2 -o,9 C -0,6 -o,3 p--F 0 ' 0,3
O' 6H5 m--OMe . m--NH2
R// | OH o--OH* p--CIO . _ 05
F m--OH
\ m-- . p--Br
m--Br .
.
0_F m'Cl - '1
*
0--C/ m--CN .
o--Br * _ _1 5
* m--N02 . '
-- -2

Figure 3 -- Relation entre les constantes d'acidité des couples 
phénols/phénolates et des couples acides
benzoïque/benzoates en fonction de la nature et de la position du substituant R

1,7
m-NOZ//
1,4
m--Cÿ'
EUR 1,1
m-Cl . /
V
' @ 0,8 /' m-Br
ä p-Br /m-F
Î 0,5 P-CI,
>/
@ m-OCH /
3

Ë3 0,2
--2 H . p-F

--O,1 m'CH3

p-CH3 .
-0,4 -
--0,4 --0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8
o(i--R)

Figure 4 -- Graphe de Hammet de quelques phénols substitués

10. Commenter la qualité de la corrélation obtenue en précisant quelles 
familles i de phénols sont

11.

12.

concernées. La pente de la droite baptisée p par

Hammet a reçu le nom de constante de réaction

de Hammet. À partir de la signification de Y et de X, écrire l'équation reliant 
les constantes
d'acidité des couples phénols/phénolates substitués, o(i-R) et p. Il s'agit de 
l'équation

phénoménologique de Hammet.

En comparant l'équation obtenue en question 11 à l'équation (l), proposer une 
interprétation du

rôle de p. Justifier le fait que la constante p soit pour la série des phénols 
supérieure à 1. On
pourra à cette fin comparer la stabilisation des bases conjuguées des deux 
séries.

Sur la base de la corrélation de Hammet,

déterminer le pKa du couple dont le 3,4,5-

trichlororophénol est l'acide, sachant que le couple phénol/phénolate a un pKa 
de 9,95. Indiquer

quelle hypothèse doit être faite pour appliquer cette méthode. En réalité, le 
couple 3,4,5trichlororophénol/3,4,5-trichlororophénolate présente un pKa de 
7,75. Commenter.
13. D'après la Figure 3, une série de points ne respectent pas la corrélation 
de Hammet. Reconnaître
la famille correspondante, puis dessiner une molécule de cette famille issue de 
la Figure 3, en
précisant la(es) raison(s) expliquant un tel écart. Justifier la position de 
son point représentatif sur
la Figure 3.
14. Les couples dont le 4-hydroxybenzoate d'éthyle (éthylparabène) et le 
para-nitrophénol sont les
acides ont respectivement un pKa dans l'eau de 8,37 et 7,16. Indiquer comment 
se placent les
points représentatifs de ces molécules sur le graphe de la Figure 4. Commenter 
ce résultat, puis
fournir une explication à la position trouvée pour le point du para-nitrophénol 
sur le graphe
précédent. Envisager une modification possible de l'équation de Hammet pour 
solutionner cette
anomalie.
Le pKa associé à la déprotonation de dérivés du triphénylméthane (proton 
indiqué) est donné cidessous, pour la molécule non-substituée (A) et ses 
analogues substitués par un à trois groupements
nitro (B, C et D), dans le DMSO (CH3SOCH3). On admettra que la constante 
associée à la réaction de
déprotonation de ces composés suit la corrélation de Hammet.
NO2

NO2

C
H

C
H

NO2

C
H

C
H

O2N

pKa =

O2N

NO2

A

B

C

D

30,8

16,8

14,4

12,7

15. Préciser pourquoi le pKa de ces composés est mesuré dans le DMSO. Ecrire 
l'équation de
formation de la base conjuguée de B par réaction de B avec la base conjuguée du 
DMSO. En
s'inspirant de la relation de Hammet, montrer que l'on peut expliquer 
l'évolution du pKa des
couples dont les composés A à D sont les acides.

III.

Les corrélations de Hammet et les mécanismes réactionnels

La relation phénoménologique de Hammet, exprimée dans l'équation trouvée en 
question 10 pour
des grandeurs purement thermodynamiques, peut être étendue aux constantes de 
vitesse de réactions
mettant en jeu des réactifs aromatiques substitués comme entrevu dans la 
première partie. L'équation de
Hammet relie alors les constantes de vitesse pour le réactif substitué (k(i-R)) 
et non-substitué (k(H)) par
une nouvelle constante $, caractéristique de la réaction mise en jeu, et la 
constante !(i-R) définie
précédemment.
Dans cette partie, nous nous proposons d'étudier, grâce à la relation de Hammet 
le mécanisme de
formation de semicarbazones aromatiques en milieu éthanol-eau, par réaction 
entre un benzaldéhyde
substitué par le groupement R en position méta ou para (i = m ou i = p) et la 
semicarbazide 1, selon le
bilan suivant :
O
O

H

O
H2N

N
H

NH2

N

H

+

HN

R

1

R

2-i-R

6

3-i-R

NH2

+

H2O

16. Dire quelle réactivité du benzaldéhyde substitué 2-i--R est mise à profit 
dans la formation de la
semicarbazone 3-i--R. Justifier le site le plus nucléophile de la semicarbazide.

Le spectre d'absorption UV des dérivés du benzaldéhyde est caractérisé par une 
bande d'absorption
maximale dans la région 240-260 nm, tandis que la semicarbazone aromatique 
obtenue par réaction
avec la semicarba2ide possède un maximum d'absorption dans la région 280-340 
nm. La Figure 5
illustre ce fait pour le suivi de la réaction du 4-cyanobenzaldéhyde avec la 
semicarbazide (une courbe
toutes les 15 s). Ni la semicarbazide, ni ! 'eau, ni ! 'éthanol n 'absorbent 
dans cette région spectrale.

L2 (L8

0,7 j

0»6 : /

033--
8 8 0,5
: = : /
c6 ce 2
@ "'à 0,4/
3 B ï
0,3
< 0,4 <
0,2
0,1 g
0 | 0 * | | | | I | I I I I I | I | I I |
200 240 280 320 360 0 30 60 90 120
Longueur d'onde (nm) t (5)
Figure 5 -- Évolution temporelle du spectre Figure 6 -- Variation de 
l'absorbance de la
d'absorption UV-visible d'une solution de solution réactionnelle de 2-p-CN en 
fonction du
2-p-CN en présence de semicarbazide temps à 280 nm

17. Écrire la loi de vitesse de formation de 3-p-CN, notée v(3-p-CN), 
caractérisée par une constante
de vitesse k(p--CN), en fonction de la concentration des réactifs dans le 
milieu. L'ordre partiel
associé à la semicarbazide est de 1, tandis que celui associé à 2-p-CN est 
quelconque. Simplifier
cette loi pour les concentrations initiales en réactifs ci-dessous. Définir 
kobs(p-CN) constante de
vitesse apparente de la réaction dans ces conditions.

[semicarbazide]o = 0,040 mol.L'1 [2-p-CN]O = 4,010"5 mol.L'1

18. Donner l'expression de l'absorbance A(t) à 280 nm en fonction de sa 
concentration [3-p-CN](t)
au temps t, de [2-p-CN]O et des absorbances A0 et A... respectivement en début 
et en fin de
réaction.

19. Donner l'expression de A(t) en fonction du temps t, de k...(p--CN), 
[Lp-CN]... A0 et A..., dans le
cas où l'ordre partiel en benzaldéhyde substitué 2-p-CN serait zéro.

20. La variation de l'absorbance A(t) en fonction du temps, à 280 nm, est 
donnée dans la Figure 6,

pour la réaction entre 2-p-CN et la semicarbazide, à pH 1,7. Les variations 
respectives de
A(t)-Aæ t ADO--A0

AO - Aoe " Aoe - A(t)
de ces données, déterminer l'ordre partiel en réactif 2-p-CN. Évaluer 
k...(p-CN).

ln en fonction du temps sont rassemblées sur les Figures 7 et 8. Sur la base

1n(A(t)-Aoe)/(AO-Aoe)

À pH 1,7, l'évolution de log(kobs(i-R)/kobs(H)) en fonction de o(i-R) est 
rapportée sur la Figure 9

0 ?
-0,5 : °
: o
-1 : a
: O. Expliquer le signe de p 
pour chaque
régime.

0,3
H _
0 "' CH3 @ p Clin-Cl
. "\o\o\g\ p-N02
A p-CHS m-OCH3 \0
E -0 3 m'N02 0
Ë ,
> p-OCH
°Ï -0,6 3
&" /
V
CD
2 -0,9 /
-1,2 /
ÂN(CHÿ2

_1)5 . . . . .
-0,9 -0,6 -0,3 0 0,3 0,6 0,9

o(i-R)

Figure 10 -- Graphe de Hammet pour la formation des semicarbazones 3-i--R, à pH 
6,5

Montrer sur la base du mécanisme présenté en question 23, que la loi de vitesse 
de formation de
la semicarbazone 3-i--R s'écrit sous la forme : v = 
k(i--R)[2-î-R][semicarbazz'de]. Justifier les

approximations conduisant à cette équation et exprimer k(i-R) en fonction de 
k;(i-R), k.](i-R),
kg(i-R), [H+], et des constantes d'équilibre K et K'.

Soient pl, p-1 et p2 les constantes de réactions associées respectivement à 
k;(i-R), k.](i-R), et

. . k(i-R)
k -R . E 1
2(z ) xpr1mer og k(H

en fonction de pl, ..., p2, et de o(i-R). En déduire que la corrélation

log% = f (GU-R)) n'est pas linéaire.

IV.

Propriétés physico-chimiques de médiateurs redox

Dans cette partie, la relation de Hammet est appliquée aux réactions de 
réduction électrochimique
d'une famille de molécules organiques stables sous plusieurs états d'oxydation. 
De telles molécules
sont particulièrement attrayantes comme médiateurs rédox, catalyseurs de 
transfert d'électron, ou
comme briques élémentaires pour l'élaboration de matériaux organiques 
électro-chromiques ou semiconducteurs. Parmi elles, les cations 
4-benzoyl-N-méthylpyridinium (notés [8-X]+) sont à l'origine de
deux couples rédox stables, [8-X]+/[8-X]· et [8-X]·/[8-X]-, caractérisés par 
leur potentiel standard
+
E1° ( X ) et E°2 ( X ) , respectivement. Les cations [8-X] sont utilisés sous 
la forme de sels dissous dans
l'acétonitrile (CH3CN) et on supposera que le solvant organique et le 
contre-ion chlorure sont
chimiquement inertes dans la réduction de [8-X]+. On admettra que les échanges 
électroniques sont
rapides.
O

E1°(X)

E2°(X)

+ e-

+ e-

O

[8-X]
- e-

N

- e-

N

X

H3C

X

H3C

[8-X]

[8-X]

X = OCH3, CH3, H, SCH3, C!CH, Br, CHO, NO2,

S+(CH

3)2

+

29. Le spectre infrarouge (IR) des composés [8-X] est caractérisé par deux 
bandes d'absorption, à
1650-1685 cm-1 et 1638-1643 cm-1. La Figure 11 montre clairement que la 
position des deux
bandes d'absorption infrarouge (repérées par & et ') caractéristiques de [8-X]+ 
est sensible à la
nature de X. Indiquer quel(s) effet(s) électronique(s) est(sont) susceptible(s) 
de modifier la force
des liaisons caractéristiques, puis déduire quelle répercussion cela a-t-il sur 
le nombre d'onde des
liaisons. Illustrer ce phénomène en donnant un exemple dans le cas d'une 
molécule simple.
30. En se basant sur l'intensité de la variation attendue, attribuer les deux 
bandes d'absorptions IR
aux fonctions ammonium (N+-CH3) et carbonyle (C=O) de [8-X]+.
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Figure 12 ­ Évolution de E1° ( X ) [·, ordonnée

Figure 11 ­ Variation des nombres d'onde de
vibration infrarouge des fonctions N+-CH3 et
C=O dans [8-X]+ en fonction des constantes
!(X) ; les substituants sont indiqués pour une
seule série

à l'origine : -1,08 V, pente : 0,15 V] et E°2 ( X )
[!, ordonnée à l'origine : -1,70 V, pente :
0,20 V] en fonction des constantes !(X) ; les
substituants sont indiqués pour une seule série

Les valeurs de E1° ( X ) et E°2 ( X ) ont été mesurées pour neuf substituants 
différents et tous les cations
4-benzoyl-N-méthylpyridinium [8-X]+ présentent le même comportement rédox, à 
l'exception de

10

[8-NO2]+ qui possède trois états de réduction stables et qui sera discuté dans 
les questions de la fin du
problème. L'évolution de E1° ( X ) et E°2 ( X ) en fonction des constantes !(X) 
est donnée dans la
Figure 12.
31. Écrire l'équation de Hammet pour ces deux réactions de réduction, puis en 
déduire l'expression
de E1° ( X ) et E°2 ( X ) en fonction de !(X), E1° (H ) et E°2 (H ) , et de 
deux nouvelles constantes de
réaction de Hammet notées $'1 et $'2 que l'on précisera. On pourra noter K1 et 
K2 les constantes
d'équilibre des réactions de réduction mentionnées plus haut.
32. La réduction mono-électronique d'une fonction cétone conduit à
la formation d'un radical anion selon le schéma ci-contre. Écrire
la structure de Lewis du radical anion obtenu par réduction monoélectronique de 
la benzophénone ((C6H5)2C=O). Montrer que ce
radical anion est stabilisé par résonance.
33. Le cation N-méthylpyridinium peut également subir une réduction 
mono-électronique par
addition d'un électron sur la fonction iminium C=N+. Écrire la structure de 
Lewis du radical
obtenu par réduction mono-électronique du cation N-méthylpyridinium, et montrer 
que ce radical
est aussi stabilisé par résonance.
34. Montrer que la réduction mono-électronique de [8-X]+ peut conduire à deux 
radicaux distincts
dont on explicitera les formules semi-développées. Sachant que les potentiels 
standard de
réduction de la benzophénone ((C6H5)2C=O) et du cation N-méthylpyridinium sont 
respectivement -1,78 V et -1,37 V, déterminer la structure de [8-X]·.
35. À partir des résultats de la Figure 12, calculer $'1 et $'2. Interpréter le 
signe de $'1, $'2, et $'2-$'1.
36. D'après la Figure 12, le cation [8-NO2]+ peut subir trois étapes de 
réduction mono-électroniques
dont les potentiels standards sont bien séparés. On note [8-NO2]·, [8-NO2]! et 
[8-NO2]2! les trois
états de réduction de [8-NO2]+. Déterminer et justifier la structure de 
[8-NO2]·.
37. Proposer une structure pour [8-NO2]! et [8-NO2]2!. On rappelle que le 
potentiel standard du
couple [nitrobenzène]/[nitrobenzène]! vaut -1,54 V. Indiquer si l'anion 
[8-NO2]! est radicalaire, et
proposer une explication.
38. Évaluer les potentiels standards d'oxydoréduction des couples 
[8-NO2]·/[8-NO2]! et [8-NO2]!/
[8-NO2]2!. Dire pourquoi ils ne suivent pas la corrélation de Hammet de la 
Figure 12.
39. Montrer que l'espèce [8-NO2]2! peut s'écrire sous la forme [8-Z]!, pour 
laquelle la nature du
substituant Z sera précisée. Estimer !(Z) d'après les résultats de la 
corrélation portant sur le
deuxième transfert électronique. Préciser votre démarche. Justifier le signe de 
!(Z) et comparer sa
valeur à celle des constantes de Hammet données dans le Tableau 1.
40. En conclusion, expliciter en dix lignes au maximum la démarche de Hammet. 
En quoi le modèle
est-il fécond et son application toujours d'actualité ?!

11

Deuxième problème
Alcaloïdes - Biosynthèse et synthèse totale
Les alcaloïdes sont des substances naturelles azotées basiques comportant 
systématiquement, à
quelques exceptions près, un hétérocycle azoté. Métabolites secondaires 
produits à partir d'aminoacides par des végétaux, des champignons ou certaines 
espèces animales, les alcaloïdes constituent le
groupe de produits naturels le plus grand et le plus diversifié. Leurs 
propriétés biologiques très variées
(analgésiques, antibiotiques, antifongiques, antitumorales, antipaludiques ...) 
justifient l'intérêt qu'ils
suscitent. Il est intéressant de noter qu'à l'heure actuelle, 80% des principes 
actifs des médicaments
contiennent un atome d'azote dans leur structure, et pour plus de la moitié 
d'entre eux, il s'agit d'un
hétérocycle azoté. Dans ce problème, nous nous intéresserons à la famille des 
alcaloïdes issus du
métabolisme de la lysine, en étudiant les étapes initiales de leur biosynthèse 
ainsi que la synthèse totale
de deux composés de cette famille : l'allosédamine et la fawcettimine.

I.

De la lysine aux pipéridines substituées : étude de deux étapes de la 
biosynthèse

La lysine [1] est un acide "-aminé naturel dont la transformation en 
#1-pipéridéine [4], constitue le
point de départ de la biosynthèse de certains alcaloïdes. Les premières étapes 
de cette transformation
sont habituellement représentées par le Schéma 1 suivant :
4
5
6

4
3
2

5

Oxydation

Décarboxylation
H2N H2N

H2N H2N
CO2H
H
[1]

H2N

[2]

H

O

6

[3]

3
1

N
[4]

2

1

Schéma 1 ­ Formation de la # -pipéridéine [4] à partir de la lysine
La première étape de la biosynthèse de [4] est la décarboxylation de la
lysine [1] catalysée par une enzyme (décarboxylase) associée au phosphate
de pyridoxal [5] comme cofacteur. Ce cofacteur réagit tout d'abord avec la
lysine [1] pour conduire intermédiairement à une imine [6].

O
HO

H
OPO32

N
De manière générale, les aldéhydes réagissent avec les amines primaires Me
[5]
H
pour conduire à des produits de condensation de formule générale A, appelés
imines, et de l'eau (Schéma 2). La formation des imines A est un processus 
équilibré renversable. Cet
aspect est particulièrement important dans les transformations biosynthétiques 
étudiées.
O

N
+

R

R'

R'NH 2

+

H

R

H

H 2O

A

Schéma 2 ­ Formation d'une imine à partir d'un aldéhyde
1. Proposer un mécanisme pour cette transformation du Schéma 2 en faisant 
intervenir une catalyse
par un acide de Brønsted fort.
2. Pour synthétiser des imines en laboratoire avec de bons rendements, une 
technique expérimentale,
dans le cas où les composants sont peu volatils, consiste à chauffer un mélange 
d'aldéhyde et
d'amine primaire en solution dans le benzène ou le toluène, en présence d'une 
quantité
catalytique d'acide para-toluènesulfonique (APTS), en utilisant un montage à 
reflux équipé d'un
séparateur de Dean-Stark. Expliquer l'intérêt de cette technique et le 
phénomène mis à profit.

12

3. Déterminer la configuration absolue de la lysine naturelle [1]. Indiquer et 
justifier la structure de
l'imine [6] issue de la condensation du groupe amino de la lysine en position 2 
et du phosphate de
pyridoxal [5] au pH physiologique (milieu considéré comme neutre).
4. Au sein du site actif de l'enzyme, l'imine [6] formée subit une 
décarboxylation conduisant à un
anion intermédiaire [7]. À partir de l'étude de la structure de [7], justifier 
la grande facilité avec
laquelle cette décarboxylation se produit.
À partir de l'intermédiaire [7], deux voies de biosynthèse sont envisageables 
pour accéder au 5aminopentanal [3] qui se cyclise ensuite spontanément en 
#1-pipéridéine [4]. Il est possible d'envisager
selon une première voie la transformation de [7] en [3] sans passage par la 
cadavérine [2].
5. Montrer que la protonation de [7] peut conduire à un composé intermédiaire 
[8] dont l'hydrolyse
engendre directement le 5-aminopentanal [3] ainsi qu'un produit [9] à partir 
duquel le cofacteur
doit être régénéré. Donner les structures des produits [8] et [9].
Une deuxième voie de biosynthèse, en accord avec le Schéma 1, envisage le 
passage par cadavérine
[2] puis son oxydation en [3].
6. Proposer un mécanisme expliquant la formation en une étape de [2] à partir 
de [7] ainsi que le
rôle catalytique du phosphate de pyridoxal [5].
7. Expliquer pourquoi la transformation de [2] en [3] est une oxydation, et 
pourquoi elle ne
s'effectue que sur l'un des groupements amino.
L'oxydation d'amines de formule générale R''CH2NH2 en aldéhydes R''CHO
peut être aussi catalysée par des enzymes (amine-oxydases à cuivre) qui 
utilisent
comme cofacteur la topaquinone pour laquelle on adoptera la formule simplifiée
[10] ci-contre (R1 = reste polypeptidique).
8. Écrire la structure de l'imine [11] qui résulterait de la condensation (au pH
physiologique) de la cadavérine [2] et de la topaquinone [10], en justifiant
lequel des groupes carbonyle a ou b est impliqué.

OH
a
O

O
b
[10]
CH 2R1

9. L'imine [11] est en équilibre tautomérique avec une autre imine [12], 
possédant un cycle
aromatique, dont la formation peut être catalysée par une base. Représenter 
cette imine [12].
10. Quelle réaction l'imine [12] doit-elle subir pour conduire à [3] ? Indiquer 
la structure du sousproduit [13] formé dans cette réaction, permettant la 
régénération du cofacteur [10] par oxydation
([13] + O2 + H2O ( [10] + NH3 + H2O2).
11. En utilisant comme nutriment de la lysine dont les atomes de carbone en 
position 2 ou 6 ont été
sélectivement marqués au carbone 14, il a été observé que les alcaloïdes 
produits par les végétaux
correspondants incorporaient un cycle azoté à six chaînons sélectivement marqué 
au carbone 14
en position 2 ou 6, respectivement. En déduire une information sur la véritable 
voie de
biosynthèse de [4] à partir de la lysine [1].

II.

Synthèse de l'allosédamine

La (­)-allosédamine [14] appartient à la famille des alcaloïdes de lobelia 
inflata
Me
extraits d'une plante (« tabac indien ») poussant sur le continent 
nord-américain et
OH N
utilisée par les populations locales, au dix-neuvième siècle, pour traiter les
problèmes respiratoires malgré sa toxicité à dose élevée. Le cycle azoté à six 
Ph
[14]
chaînons de l'allosédamine est issu du métabolisme de la lysine alors que la 
chaîne
(
­
)-Allosédamine
latérale provient d'un autre aminoacide, la phénylalanine. Une synthèse de la 
(­)allosédamine [14] a été réalisée à partir de l'alcool énantiomériquement 
enrichi
[15] (F.-X. Felpin et J. Lebreton, 2002) ; le début de cette synthèse est 
décrit dans le Schéma 3.

13

OH

m-CPBA

Ph

[18]

CH2Cl2, 0 °C

[15]

+

[18']

([18]/[18'] = 1/1)

Cl

K2CO3, MeOH, 20 °C
O
O

O
O

O

IBr

Ph

O

m-CPBA
I

Ph

toluène, -85 °C

[16]

CO3H
+

+

HBr

[17]

Schéma 3 ­ Début de la synthèse de la (­)-allosédamine
Le carbonate mixte [16] (synthétisé à partir de l'alcool [15]) réagit d'abord 
avec le bromure d'iode dans
le toluène à -85 °C pour conduire sélectivement au carbonate cyclique [17].
12. Proposer un mécanisme pour la formation de [17] à partir de [16] (il n'est 
pas demandé de
justifier la stéréosélectivité).
Dans le spectre de RMN du proton du composé [17] (enregistré à 200 MHz dans 
CDCl3), les
signaux suivants sont observés :
Déplacement chimique
7,48 ­ 7,28 ppm

Multiplicité du signal observé, constantes de couplage

Intégration

multiplet

5H

5,49 ppm

doublet de doublets, J = 11,9 Hz et J = 2,9 Hz

1H

4,65 ppm

multiplet

1H

3,47 ppm

doublet de doublets, J = 10,7 Hz et J = 4,4 Hz

1H

3,33 ppm

doublet de doublets, J = 10,7 Hz et J = 7,3 Hz

1H

2,65 ppm

doublet de triplets, J = 14,3 Hz et J = 2,9 Hz

1H

2,04 ppm

doublet de triplets, J = 14,3 Hz et J = 11,7 Hz

1H

Ces caractéristiques spectrales permettent d'attribuer les orientations 
relatives des substituants présents
sur le cycle à six chaînons B du composé [17] représenté en Figure 1 dans sa 
conformation chaise la
plus stable en respectant la numérotation des atomes. Pour l'analyse du 
spectre, vous disposez des
tables de déplacement chimiques en annexe et des valeurs représentatives 
données dans la Figure 1.
O
1HO

Ph

O H3
C2

C1

2'

4/4'

H a2

O
O

I

C3

H HH H
2

C1

C2

H e1
O

C3

H e2

B

H a1

[17]

2J(H

a1-He1)

= 12­15 Hz

3J(H

a1-Ha2)

= 10­12 Hz

3J(H

a1-He2)

= 2­5,5 Hz

3J(H

e1-He2)

= 2­4 Hz

Figure 1 ­ Représentation du cycle B de [17] et valeurs représentatives des 
constantes de couplage
entre des protons en position équatoriale/axiale portés par le même carbone 
(2J) ou par deux carbones
voisins (3J) sur un cyclohexane en conformation chaise.
13. À l'aide de la table des J données en Figure 1 et de la table de 
déplacements chimiques fournie en
annexe, attribuer le déplacement chimique du signal correspondant à H-1 et en 
déduire la position
équatoriale ou axiale du groupe phényle sur le cycle B de [17].
14. Positionner sur une représentation dans l'espace de [17], dessiné dans sa 
conformation B, les
protons H-1, H-2, H-2' et H-3. Attribuer les déplacements chimiques des signaux 
correspondant à

14

H-2, H-2' et H-3. Déduire de l'examen des constantes de couplage de ces protons 
la position
équatoriale ou axiale du groupe iodométhyle.
15. Le traitement de [17] par le carbonate de potassium dans le méthanol mène 
ensuite sélectivement
au composé [18]. Par ailleurs, l'alcool [15] a été traité par l'acide 
méta-chloroperoxybenzoïque
(m-CPBA) dans le dichlorométhane à 0 °C et, dans ces conditions, un mélange 
équimolaire des
deux composés isomères [18] et [18'] est obtenu. Indiquer la structure des 
composés [18] et [18']
et préciser leur lien de stéréoisomérie.
La fin de la synthèse de la (­)-allosédamine est résumée sur le Schéma 4.
[18]

t-BuMe2SiCl
Et 3N

TBSO
[19]

CH 2Cl 2, 20 °C

MeSO2Cl
Et 3N

OH

?
Ph

[21]

CH 2Cl 2, 0 °C

[20]

MeNH 2, H 2O

[22]

DMF, 50 °C
Boc2O, Et 3N
CH 2Cl 2, 20 °C

OSO 2Me
( ­)-Allosédamine
[14]

HCl, MeOH, 60 °C

Me
Boc
TBSO
N
Ph

Me
Boc
TBSO
N

?

Ph

[24]
O
TBS = t-BuMe2Si

Boc2O

O

[23]

O
O

O

Schéma 4 ­ Fin de la synthèse de la (­)-allosédamine
Le composé [18] est traité par le chlorure de tert-butyldiméthylsilyle en 
présence de triéthylamine
puis le composé [19] obtenu est transformé en alcool secondaire [20]. L'alcool 
[20] traité par le
chlorure de méthanesulfonyle en présence de triéthylamine conduit au composé 
[21] (C20H34O4SSi) qui
est ensuite chauffé avec une solution aqueuse de méthylamine dans le 
diméthylformamide (DMF) pour
obtenir l'amine [22]. Après traitement de [22] par le dicarbonate de 
di-tert-butyle (Boc2O), le carbamate
de tert-butyle [23] est isolé puis transformé en composé [24]. Finalement, le 
chauffage de [24] en
présence d'acide chlorhydrique concentré dans le méthanol à 60 °C s'accompagne 
d'un dégagement
gazeux de dioxyde de carbone et de 2-méthylpropène (l'éther silylé est aussi 
coupé dans ces conditions
fortement acides). Après ajout d'hydrogénocarbonate de sodium solide jusqu'à 
obtention d'un pH de
9-10 puis extraction par le dichlorométhane et purification par chromatographie 
sur colonne de silice, la
(­)-allosédamine [14] est isolée.
16. Préciser l'intérêt de la réaction menant à [19] dans la synthèse.
17. Proposer un réactif pour transformer [19] en alcool secondaire [20].
18. Indiquer les structures de [21] et de [22] en précisant bien la 
configuration de leurs centres
stéréogènes.
19. Suggérer une séquence de plusieurs étapes permettant de transformer [23] en 
[24].
20. Expliquer la transformation de [24] en [14]. Expliquer pourquoi il est 
nécessaire lors du
traitement final d'amener le mélange réactionnel à pH 10 avant extraction.
Une synthèse de la (+)-allosédamine utilise comme intermédiaire-clé le composé 
[ent-18],
énantiomère de [18], comme indiqué dans le Schéma 5 en page suivante (B. Kang 
et S. Chang, 2004).

15

ent-18

MeOCH2Cl
i-Pr2NEt

OMe
Me
N
O

?

25

27 (0.1 équiv)

Ph

CH2Cl2, 20 °C

28

C6H6, reflux

26

40%
PCy3 H
Cl
Cy = cyclohexyle
Ru
Cl
Ph
PCy3

27

1) H2, PtO2 cat.
CH3CO2Et, 20 °C
2) HCl aqueux
MeCN, 20 °C
3) NaHCO3 (pH 9-10)

(+)-Allosédamine
(14)

Schéma 5 ­ Synthèse de la (+)-allosédamine à partir de [ent-18]
Ce dernier est traité par le chlorure de méthoxyméthyle en présence d'une amine 
tertiaire puis le
composé [25] obtenu est transformé en amine tertiaire [26]. Une solution du 
composé [26] est ensuite
traitée par le complexe de ruthénium [27] (0,1 équiv) et chauffée dans le 
benzène à reflux pour conduire
à nouveau un composé [28] (isolé avec un rendement moyen de 40%). Le composé 
[28] est alors
successivement traité par du dihydrogène en présence d'une quantité catalytique 
d'oxyde de platine puis
par de l'acide chlorhydrique pour obtenir, après passage en milieu basique, 
l'allosédamine [14].
21. En s'inspirant de la synthèse précédente et en conservant la méthylamine 
comme source de
nucléophile azoté, proposer une suite de réactions permettant de transformer 
[25] en amine
tertiaire [26].
22. En s'inspirant du cycle catalytique donné ci-contre, où
[Ru]=CH2 représente le complexe de ruthénium, indiquer la
structure de [28] obtenu à partir de [26]. Identifier le sousproduit gazeux 
formé. Préciser si le complexe de ruthénium
[27] est un catalyseur ou un précurseur de catalyseur pour
cette réaction.
23. Expliquer pourquoi la déprotection en milieu acide aqueux
de l'alcool du composé issu de l'hydrogénation catalytique
de [28] est aisée.

III.

Synthèse totale de la fawcettimine

La fawcettimine [29], isolée pour la première fois en 1959, appartient à la 
famille des alcaloïdes de
lycopodium qui possèdent des structures polycycliques originales, et sont des 
inhibiteurs de
l'acétylcholinestérase. Ces alcaloïdes sont en partie issus du métabolisme de 
la lysine. Ainsi, la
fawcettimine [29] possède une structure tétracyclique et un motif carbinolamine 
qui est en équilibre
avec une forme ouverte dicéto-amine tricyclique [30] (Schéma 6).
O
HO

Me

H

Me

9
5

7

Me

=
N
Fawcettimine

11

HO
13

12

4

O
H

1

H
9

A 12 7 B
4

11

O

N15
[29]

15

[30]

13

5

O
H

C
N
H

1

Schéma 6 ­ Équilibre de la fawcettimine avec sa forme ouverte
Dans cette partie, une synthèse totale de la fawcettimine est étudiée (G. Pan 
et R. M. Williams, 2012).
Elle débute par l'élaboration du cycle B de [30] à partir du bromocétal [31] 
selon le Schéma 7 (page
suivante).

16

O

O

t-BuOK

Br

DMSO

[32]

HO

Isoprène
CSA (0,02 %)
LiClO 4, Et 2O

O
?

Me

DMSO=diméthylsulfoxyde

O
KOH

H

[36]

H 2O, reflux, 15 h

H
[33] + [34]

[31]

O

O

Me

O [35]

C12 H16 O3

([33]/[34] = 95/5)

CSA
O
SO3H

Schéma 7 ­ Construction du cycle B de la fawcettimine
24. Indiquer quel type réaction permet de passer de [31] à [32]. Donner la 
structure de [32]. Le
composé [32] obtenu réagit avec l'isoprène (2-méthylbuta-1,3-diène) en présence 
d'une quantité
catalytique d'un acide de Brønsted tel que l'acide camphre-10-sulfonique, noté 
CSA, dans une
solution concentrée de perchlorate de lithium dans l'éther anhydre, et conduit 
à un mélange de
deux composés [33] et [34] dans un rapport 95/5.
25. Quel type de réaction permet la synthèse du composé [33] ? Quelle espèce, 
engendrée à partir de
[32] et possédant une double liaison appauvrie en électrons, participe à cette 
réaction ? On précise
que le milieu LiClO4/Et2O favorise la réaction mais que celle-ci n'a pas lieu 
en l'absence de CSA.
En outre, le même résultat est obtenu quel que soit l'énantiomère de CSA 
utilisé.
26. Indiquer la structure du produit minoritaire [34].
27. Comment peut-on transformer [33] en [35] ?
28. Le spectre de RMN 1H (300 MHz) du composé [36] en solution dans CDCl3 
présente les signaux
suivants : ! (ppm) 6,61 (multiplet, 1H), 4,00-3,77 (multiplet, 4H), 3,50 
(multiplet, 1H), 2,78-2,48
(multiplet, 3H), 2,28 (singulet, 3H), 2,00-1,51 (multiplet, 4H). Indiquer la 
structure de [36] en la
justifiant et proposer un mécanisme pour sa formation à partir de [35].
Le bicycle A-B de [30] est ensuite élaboré à partir de [36] en accord avec le 
Schéma 8.
29. La cycloaddition de [36] et [37], réalisée en tube scellé à 180 °C, est 
totalement régiosélective.
Indiquer la structure du composé majoritaire [38] obtenu, sachant qu'il résulte 
d'une
cycloaddition avec « approche endo ». Quel est le lien de stéréoisomérie entre 
[38] et [38'] ?
Me
(4 équiv)
[37]
OSiMe3

[36]

180 °C

[38]
+
[38']

A

1) n-Bu4NF
CH 2Cl 2

Me

H

2) Oxydation

A

B

O

H

i) H 2, Pd/C cat.
AcOEt

O
O

B

H

Me

ii) DBU (1 équiv)
iii) H 2, Rh/Al 2O3 cat.

B

O
RO

H

MeSO 2Cl
pyridine

H

Me
1) (Me 3Si)2NLi
O
THF, -78 °C
2) O

A

H

Me
m-CPBA
O

CO 2Me
[42] R = H

CH 2Cl 2

O

O
O
[40] CO Me
2

OMe

O

HO
B

H

CN

H

A

CO 2Me
[44]

HO

O H
Me
O
[39]

([38]/[38'] = 70/30)
H

H

Me

1) NaBH 4
MeOH
CH 2Cl 2
-40 °C

H

A

B

O
HO

H

2) HCl/H 2O
acétone

O

CO 2Me
[41]

[43]

1

N

DBU
8

N

Schéma 8 ­ Construction du bicycle A-B de la fawcettimine
30. L'énone [39] qui résulte d'une déprotection suivie d'une oxydation du 
mélange précédent [38] +
[38'] génère par traitement avec (Me3Si)2NLi un intermédiaire qui est opposé au 
cyanoformiate

17

de méthyle pour donner [40]. Quelle espèce est engendrée à partir de [39] ? Le 
composé [40]
possède deux groupes carbonyle cétoniques. Expliquer lequel est le plus réactif 
vis-à-vis d'une
attaque nucléophile.
31. La transformation de [41] (obtenu sous forme d'un mélange de 
diastéréoisomères par réduction
de [40] suivie d'une hydrolyse) en [42] est induite par traitement avec l'acide 
méta-chloroperoxybenzoïque (m-CPBA). Pourquoi la double liaison C=C de [41] 
n'est-elle pas affectée lors de cette
étape ?
Le composé [43] obtenu en traitant [42] par le chlorure de méthanesulfonyle 
dans la pyridine, est
engagé dans une séquence de trois étapes successives (réalisées dans le même 
réacteur) : hydrogénation
catalysée par du palladium sur charbon dans l'acétate d'éthyle, addition de 
DBU, puis hydrogénation
catalysée du produit résultant par du rhodium sur alumine.
32. Quel est le rôle de chacune des étapes menant de [43] à [44] ? Indiquer 
quel atome d'azote du
DBU (N1 ou N8) possède des propriétés basiques (pKa du couple DBU·H+ / DBU = 
12,4), et
justifier le raisonnement utilisé.
La construction finale du tricycle A-B-C de [30] est assurée par la série de 
transformations du
Schéma 9.
H

Me

Me

A

B

O

H

LiAlH4
(3 équiv)

O
O

[44] CO Me
2
H
9
5

7
12

O

4

11

O

13

1) (CH3CO)2O
(8 équiv), pyridine

[45]
THF, reflux

PhSH
KOH
MeCN
reflux

15

A

2) Catalyseur d'Otera
MeOH/THF
Me

H

Me

9
5

7
12

O

4

11

O

[48]

N
Ns

Ac = COCH3

AcO
OH

[46]
OH

H
9

A12 7 B

?

AcO
13

OAc

B

5

NsNH2 (4 équiv)
Ph3P (6 équiv)
DEAD (6 équiv)
MeCN/pyridine

OAc

4

11

15

1

N
H
1) HBr anhydre, CH2Cl2
2) K2CO3

[49]

H

Me

H

15

1

[47]

13

C
N
Ns

CO2Et
N N
1

EtO2C
DEAD
SO2NH2

Fawcettimine

NO2
NsNH2

Schéma 9 ­ Élaboration du tricycle A-B-C et obtention de la fawcettimine
33. Le composé [44] subit une réduction exhaustive par LiAlH4. Indiquer la 
structure de [45].
Combien d'équivalents de LiAlH4 seraient théoriquement nécessaires pour cela ?
Le polyol obtenu [45] est ensuite estérifié par action d'un large excès 
d'anhydride éthanoïque dans
la pyridine pour conduire à un tétra-ester dont les deux groupes hydroxy 
primaires sont sélectivement
libérés par traitement avec le catalyseur d'Otera [t-Bu2Sn(OH)Cl]2 dans un 
mélange MeOH/THF. Le
cycle azoté à neuf chaînons (cycle C) est construit en traitant le diol [46] 
par le 2-nitrobenzènesulfonamide (NsNH2) en présence de triphénylphosphine et 
d'azodicarboxylate de diéthyle (DEAD).
34. Sachant qu'en présence de triphénylphosphine, d'azodicarboxylate de 
diéthyle (DEAD) et d'une
substance acide A-H [pKa(AH/A-) < 13], un alcool R1CH2OH conduit à un sel 
d'oxyphosphonium
de formule R1CH2-O-PPh3+·A- (l'hydrazide EtO2C-NH-NH-CO2Et étant formé comme 
sousproduit), proposer un mécanisme pour expliquer la formation du cycle azoté 
du composé [47].
35. Quelles sont les opérations à réaliser pour transformer le tricycle [47] en 
dicétone [48] ?

18

36. Le groupement 2-nitrobenzènesulfonyle (Ns) présente l'intérêt de pouvoir 
être coupé par
traitement avec un excellent nucléophile tel le thiophénolate de potassium 
(Schéma 10). Cette
réaction fait intervenir un mécanisme en deux étapes correspondant à une 
addition suivie d'une
élimination. Proposer une structure pour l'intermédiaire C et en déduire le 
rôle important exercé
par le groupe nitro. Ecrire la structure de l'intermédiaire D.
O R2
S N
3
O R
NO2

PhSK
C

D

SPh

R2

H2O

N
H

R3

SO2

NO2

Schéma 10 ­ Étapes de coupure d'une 2-nitrophénylsulfone par le thiophénolate 
de potassium
Après déprotection de l'atome d'azote, l'aminodicétone [49] n'est pas isolée 
mais directement
traitée par une solution de HBr dans le dichlorométhane anhydre pour conduire à 
la formation de
cristaux de bromhydrate d'ammonium de la fawcettimine, à partir desquels 
l'alcaloïde est libéré par
traitement avec K2CO3.
37. La configuration du carbone C4 est différente dans le composé [49] et dans 
la fawcettimine. Il a
été observé que cette inversion de configuration se produisait au moment du 
traitement de [49] en
milieu acide (HBr) qui conduit à la formation du squelette tétracyclique de 
[29]. Par quelle espèce
intermédiaire cette inversion de configuration se produit-elle ? La représenter.
38. La fawcettimine obtenue à l'issue de cette synthèse est-elle obtenue sous 
forme optiquement
enrichie ou sous forme de mélange racémique ?

Données :
Tables de spectroscopie RMN 1H
Déplacements chimiques
Déplacement chimique
Substituant
(en ppm)
C=C-H
4,5 ­ 7,0
CH2-C=C
2,1 ­ 2,6
CH-C=C
2,4 ­ 2,9
Ar-H
6,5 ­ 8,2
CH-Ar
2,4 ­ 2,6
CH2-I
2,1 ­ 3,5
CH2-C-O (cyclique)
1,5 ­ 1,7
CH-O (cyclique)
3,8 ­ 5,3
C6H5-CH-O
4,4 ­ 4,9
CH3-CO2,1 ­ 2,3

! !
!

19

pKa de la lysine
pKa1 = 2,2
pKa2 = 8,9
pKa3 = 10,5

Extrait du corrigé obtenu par reconnaissance optique des caractères



X/ENS Chimie PC 2015 -- Corrigé
Ce corrigé est proposé par Christelle Serba (Docteur en chimie) ; il a été relu 
par
Claire Besson (Docteur en chimie) et Laure-Lise Chapellet (ENS Lyon).

Le sujet s'articule autour de deux thématiques : chimie organique physique et
synthèse organique.
Le premier problème introduit le principe de chimie organique physique, par 
l'analyse des résultats de Louis Hammett et de Robert Taft sur la 
thermodynamique et
la cinétique de réactions impliquant des composés aromatiques.
· La première partie définit la constante de Hammett pour l'analyse de l'acidité
des acides benzoïques substitués.
· La relation de Hammett est alors appliquée à l'étude de l'équilibre 
acido-basique
des phénols substitués.
· La troisième partie applique ensuite la relation à l'étude cinétique de la 
formation de semicarbazones à partir de benzaldéhydes substitués, permettant
notamment l'identification de l'étape cinétiquement déterminante.
· Enfin, les réactions d'oxydoréduction sont modélisées par la relation de 
Hammett, permettant ainsi d'identifier des intermédiaires réactionnels.
Le deuxième problème s'intéresse aux synthèse et biosynthèse des alcaloïdes, des
molécules naturelles azotées.
· La première partie concerne deux étapes de la biosynthèse des alcaloïdes 
faisant
intervenir la chimie des imines.
· La synthèse de l'allosédamine est ensuite analysée, impliquant notamment une
étude RMN et l'utilisation d'une réaction de métathèse cyclisante.
· Enfin, la dernière partie porte sur la synthèse de la fawcettimine, en faisant
appel à la chimie des doubles liaisons carbone-carbone et carbone-oxygène.
Ce sujet relativement long est d'un niveau très élevé. Il présente la 
particularité d'introduire des notions nouvelles, hors programme, que les 
candidats devaient
assimiler et mettre en oeuvre en s'aidant des connaissances au programme. Les 
questions sont cependant précises et détaillées, de sorte que l'épreuve restait 
accessible
aux candidats bien préparés. Aucune connaissance hors programme préalable 
n'était
nécessaire.

Indications
Premier problème
5 Le substituant N Me3 a-t-il un effet mésomère ?
6 La constante de Hammett dépend des effets mésomère et inductif. L'effet 
mésomère est plus ou moins important suivant la position du substituant.
8 Déterminer les constantes   et   et les comparer aux données du tableau 2.
12 Pour déterminer le pKa du 3,4,5-trichlorophénol avec la relation de Hammett, 
il
convient de déterminer (3, 4, 5 - trichloro) en supposant que les effets 
électroniques du chlore s'additionnent.
14 Comparer les formes mésomères de l'ion para-nitrophénolate avec celles de 
l'ion
para-nitrobenzoate.
21 Un déficit ou un excès électronique est-il généré au niveau du centre 
réactionnel
dans la dissociation de l'acide benzoïque ?
22 Appliquer l'équation de Hammett à k obs (di - OMe). Pour éliminer l'inconnue
k obs (H), appliquer l'équation de Hammett à k obs (p - CN) et le résultat de la
question 20.
25 Il y a seulement deux étapes qui peuvent être cinétiquement déterminantes, 
l'une
générant un excès électronique et l'autre un déficit électronique. Utiliser la 
réponse
à la question 21.
27 Appliquer l'approximation de l'état quasi-stationnaire aux intermédiaires 
4-i -R,
5-i -R et 6-i -R+ .
28 Simplifier l'expression de k(i - R) selon l'étape cinétiquement déterminante.
35 Utiliser la réponse à la question 31.
36 Le premier potentiel d'oxydoréduction respecte-t-il la corrélation de 
Hammett ?
37 Le groupement nitro peut être lui-même réduit.
38 Le groupement obtenu après réduction de la fonction nitro possède des effets
inductif et mésomère différents.
39 Supposer que le groupement Z respecte la corrélation de Hammett.
+

Deuxième problème
3 Raisonner sur les pKa de la lysine donnés en fin d'énoncé pour écrire 
correctement
la structure de 6 à pH neutre.
11 Quelle est la seule voie où la position du carbone 14 dans la lysine influe 
sur sa
position dans le cycle final ?
18 Il y a inversion de configuration lors de la substitution.
22 Il y a une erreur dans le cycle catalytique. Le produit final est le 
cyclopentène.
25 La présence d'acide permet de cliver partiellement l'acétal.
28 Les données RMN indiquent la disparition de l'aldéhyde et l'apparition d'une
double liaison carbone-carbone.
31 L'acide méta-chloroperbenzoïque est un réactif électrophile.
34 La première étape consiste en l'addition de la triphénylphosphine sur le DEAD
qui déprotone ensuite l'espèce acide.
36 Le thiophénolate s'additionne sur le cycle benzénique rendu électrophile par 
le
groupement nitro.

Les relations quantitatives entre structures
moléculaires et propriétés physico-chimiques
1 La liaison entre deux atomes d'électronégativités différentes est polarisée. 
L'atome
le plus électronégatif présentera un effet inductif attracteur en attirant les 
électrons de
la liaison, tandis que l'atome le moins électronégatif aura un effet inductif 
donneur
en cédant ses électrons. L'effet inducteur d'un groupe d'atomes dépend de 
l'électronégativité de chaque atome et de son impact sur la densité 
électronique (donc
l'électronégativité) de l'atome formant la liaison avec le reste de la molécule.
Un atome ou groupe d'atomes présente un effet mésomère s'il permet l'apparition 
de nouvelles formes de résonance en délocalisant ses électrons sur le reste de 
la
molécule (donneur) ou en recevant des électrons du reste de la molécule 
(attracteur).
Il est important de noter également que l'effet inductif diminue avec 
l'éloignement
alors que l'effet mésomère est stable tout au long de la délocalisation.
Ces effets inductif (I) et mésomère (M) peuvent être illustrés par les trois 
substituants suivants : nitro, méthoxy et trifluorométhyle.
OH

O

O

O

O

OH

O

OH

O

OH

O

O

O

O

O

O

O

OH

O

OH

OH

­M ; ­I
N

N

N

N
O

OH

O

OH

O

+M ; ­I
O

O

O

O

O

OH

O

­I

F

F
F

Le groupement nitro est mésomère attracteur et inductif attracteur de par 
l'électronégativité de l'azote. Le groupement méthoxy est mésomère donneur et 
inductif
attracteur du fait de l'électronégativité élevée de l'oxygène. Comme 
l'électronégativité des trois atomes de fluor appauvrit la densité électronique 
de l'atome de carbone,
le groupement trifluorométhyle est fortement inductif attracteur ; il n'a pas 
d'effet
mésomère.
Pour répondre à cette question, il est possible de s'inspirer des exemples de
substituants donnés en tableau 1 avec leurs effets électroniques.

2 L'hydrolyse des esters a été réalisée en milieu éthanol aqueux basique. La 
manipulation d'éthanol, de soude et d'acide benzoïque nécessite d'utiliser des 
gants,
des lunettes de protection et une hotte. Les conditions expérimentales 
(température,
concentration, durée) doivent être identiques pour tous les esters afin de 
pouvoir
comparer le seul effet de la substitution du noyau aromatique.
L'équation de la réaction d'hydrolyse du benzoate d'éthyle substitué en para par
un groupement acétyle est

O

O
O

O
+

O

O

+ H

H

O

O

L'équation de la réaction associée à la constante d'acidité Ka (p-COCH3 ) est
O

O
H
O

O
+ H2O

O

+ H3O
O

Le groupement acétyle est inductif attracteur et mésomère attracteur, comme
le groupement nitro. Ainsi, comme p-nitro, le point de valeurs [log Ka (p-COCH3 
),
log k(p-COCH3 )] se trouvera dans la partie supérieure droite du graphe de la
figure 1. En effet, le groupement acétyle attracteur permet de stabiliser la 
charge
négative portée par l'ion benzoate acétylé et donc de diminuer sa basicité par 
rapport
à l'ion benzoate (R=H). De plus, les substituants en para semblant être 
regroupés sur
une droite, le groupement p-COCH3 devrait alors se situer en haut de cette 
droite.
Pour avoir une hydrolyse rapide du benzoate d'éthyle substitué en méta, il est
possible de choisir le substituant nitro qui possède la constante de vitesse la 
plus
élevée des groupements en méta.
3 D'après la figure 1, les substituants en méta et para semblent suivre une 
relation
linéaire commune entre log k et log Ka . Les substituants en ortho présentent 
un comportement aléatoire et induisent globalement une diminution de la vitesse 
d'hydrolyse
et une augmentation de l'acidité par rapport aux positions para et méta.
L'acidité et la vitesse d'hydrolyse augmentent avec le caractère attracteur 
(inductif et mésomère) des substituants et diminuent avec leur caractère 
donneur (inductif
et mésomère).
4 Les constantes (i-R) sont obtenues par la détermination des constantes 
d'acidité
de l'acide benzoïque et de ses dérivés. Cette détermination peut être 
effectuée, par
exemple, par l'utilisation d'une courbe de titrage de l'acide par de la soude 
indiquant
l'évolution du pH en fonction du volume de soude versé. À la demi-équivalence,
pH = pKa .